Compte rendu du congrès de la BSC - session 9

Cette session a permis d'aborder les liens entre l'arythmie consécutive à la fibrose cardiaque, la réversibilité de la fibrose cardiaque et l'implication des forces mécaniques dans la formation de la cicatrice fibrotique.

Arrythmogenesis of the Fibrotic Heart

Ange Maguy - Université de Bern, Suisse

La première présentation a été réalisée par Ange Maguy de l'Université de Bern (Suisse). Il a préalablement étudié les arythmies chez les patients souffrant de LQTS (« long QT syndrome »).¹ Les thérapies actuelles contre la fibrillation auriculaire comprennent les médicaments antiarythmiques, la cardioversion et l'ablation cardiaque chirurgicale. Maguy a d'abord décrit l'augmentation âge-dépendante de la fibrillation auriculaire, et les changements phénotypiques des cardiomyocytes. Les fibroblastes situés entre les cardiomyocytes sont essentiels à leur ancrage à la matrice extracellulaire et au maintien structurel nécessaire à la contraction du coeur. Maguy a ensuite abordé la différenciation des fibroblastes en proto-myofibroblastes à la suite du stress mécanique, puis en myofibroblastes, notamment à la suite de l'action de la cytokine TGF-ß. Les myofibroblastes sont e.a. caractérisés par une sécrétion accrue de collagène et de fibronectine, qui contribue au développement de la fibrose cardiaque. Le tissu cardiaque fibrotique endommagé présente une électrophysiologie affectée.

Des modèles animaux d'insuffisance cardiaque congestive avec normalisation des canaux ioniques ont permis de montrer que la présence de fibrose cardiaque restait un facteur clé dans la fibrillation auriculaire. La communication électrique entre cardiomyocytes et fibroblastes au niveau des jonctions GAP est affectée quand ces derniers se différencient en myofibroblastes. Des expériences de séquençage profond de l'ARN ont montré qu'un traitement au TGF-ß affecte l'expression de 29 des 63 canaux étudiés dans les fibroblastes. Le TGF-ß peut également générer des activités ectopiques dans des cardiomyocytes co-cultivés avec des fibroblastes. Même si les myofibroblastes jouent un rôle déterminant, d'autres types cellulaires, comme les leucocytes et les adipocytes, contribuent également à la fibrillation auriculaire. La fibrose cardiaque permet donc de conserver l'intégrité du tissu cardiaque dans des conditions pathologiques, mais affecte sa connectivité électrique, le rendant plus enclin à générer de l'arythmie.² La connaissance de ces processus pourrait également mener à réduire les arythmies potentiellement induites par des thérapies cellulaires visant à régénérer le tissu cardiaque endommagé.²

Reversibility of Fibrosis in Heart Failure

Eef Dries - KU Leuven

La seconde présentation a été réalisée par Eef Dries de la KU Leuven. L'isolement de myofibroblastes a été réalisé à partir d'individus normaux et de patients avec insuffisance cardiaque qui présentent une fibrose interstitielle cardiaque importante. La comparaison de leur profil d'expression génique était compatible avec le remodelage de la matrice extracellulaire et l'activation de la signalisation du TGF-ß. La capacité des myofibroblastes à se dédifférencier a ensuite été mise en évidence en présence d'un inhibiteur spécifique du récepteur du TGF-ß. Par la suite, des expériences in vitro de co-culture avec des cardiomyocytes ont montré que les myofibroblastes se couplent électriquement plus facilement aux cardiomyocytes, notamment grâce au nombre accru de jonctions GAP. Dries a ensuite présenté une étude basée sur l'isolement de fibroblastes à partir de différents sites du coeur fibrotique dans le cas d'un infarctus du myocarde chez le cochon, à savoir au sein de la cicatrice fibrotique, en bordure et finalement dans la région saine (« remote »). Les différentes populations de fibroblastes présentent des activités électriques comparables. En revanche, la proportion de fibroblastes avec un courant sortant important est augmentée dans la cicatrice fibrotique et en bordure, par rapport à la proportion observée dans la région saine, laquelle présente plus de fibroblastes avec très peu d'activité électrique. Ces résultats soulignent donc l'hétérogénéité région-dépendante des fibroblastes cardiaques. Ces travaux pourraient mener à différentes stratégies visant à inverser le phénotype des myofibroblastes par dédifférenciation dans le cas de l'insuffisance cardiaque, ou à cibler le couplage électrique de certains fibroblastes aux cardiomyocytes à la suite d'un infarctus du myocarde. La fibrose interstitielle est un composant majeur des dysfonctions systolique et diastolique dans l'insuffisance cardiaque.³ La réduction de la fibrose cardiaque reste donc un enjeu capital dans le développement des thérapies cardiaques.

Contribution of Mechanical Force Sensing in Scar Formation and Myocardial Fibrosis

Nicolas Baeyens - ULB

Enfin, la dernière présentation relative à la fibrose cardiaque a été réalisée par Nicolas Baeyens de l'ULB, qui a d'abord exposé l'importance de la fibrose dans la réparation du tissu cardiaque après un infarctus du myocarde, mais aussi l'isotropie de l'accumulation des fibres de collagène en bordure de la zone fibrotique. Il y a donc lieu de distinguer entre les bénéfices du processus de cicatrisation et la fibrose excessive, qui est quant à elle délétère. Baeyens a ensuite décrit son modèle d'organoïdes cicatriciels, un modèle de matrice 3D permettant la co-culture de cellules et l'établissement de modèles pathophysiologiques plus pertinents que les cultures 2D. Ces modèles ont déjà permis la mise en place de thérapies anti-tumorales plus ciblées, par une meilleure compréhension des interactions complexes entre les cellules tumorales et leur micro-environnement. En effet, les cultures cellulaires classiques ne tiennent pas compte de l'organisation spatiale des différents types cellulaires étudiés. Le modèle présenté par Baeyens a permis d'exercer des forces mécaniques uniaxiale et multiaxiale sur ces organoïdes. Ces expériences ont mis en évidence des changements au niveau de la polarité cellulaire et des sécrétions protéiques (sécrétome) en fonction du modèle étudié. Le modèle uniaxial est caractérisé par une abondance de fibres élastiques, alors que le modèle multiaxial mène à l'augmentation des collagènes I et III et à une activation persistante de la signalisation TGF-ß. Dans un modèle d'infarctus chez la souris, on peut d'ailleurs noter que la signalisation TGF-ß nécessaire dans les premiers jours diminue fortement dans la zone infarcie, mais reste élevée en bordure de cette zone. Dans le modèle des organoïdes, des forces de pression uniaxiales permettent d'inverser le phénotype multiaxial, en termes de polarité et de sécrétome. La régulation du récepteur TGF-ßR1 ne se fait pas au niveau transcriptomique (ARN messager), mais au niveau protéomique (protéine). Des changements de polarité affectent l'expression du microARN let-7c, connu pour réguler l'expression de TGF-ß ainsi que la prolifération et la migration des fibroblastes lors de la réparation tissulaire. Cette étude a permis de démontrer la validité des modèles de matrice 3D et le rôle majeur de la polarité dans le passage de la fibrose réparatrice à la fibrose réactive. L'étude des mécanismes induits par les forces impliquées dans le flux sanguin est essentielle pour comprendre comment le système vasculaire peut réguler la fibrose cardiaque, la tension artérielle, ou encore la réponse cardiaque post-ischémique.⁴

Références

1. Maguy, A., Kucera, J.P., Wepfer, J.P., Forest, V., Charpentier, F., Li, J. KCNQ1 Antibodies for Immunotherapy of Long QT Syndrome Type 2. J Am Coll Cardiol, 2020, 75 (17), 2140-2152.
2. Nguyen, T.P., Qu, Z., Weiss, J.N. Cardiac Fibrosis and Arrhythmogenesis: The Road to Repair is Paved with Perils. J Mol Cell Cardiol, 2014, 70, 83-91.
3. Nagaraju, C.K., Robinson, E.L., Abdesselem, M., Trenson, S., Dries, E., Gilbert, G. et al. Myofibroblast Phenotype and Reversibility of Fibrosis in Patients with End-Stage Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2019, 73, 2267-2282.
4. Tiezzi, M., Deng, H., Baeyens, N. Endothelial Mechanosensing: A Forgotten Target to Treat Vascular Remodeling in Hypertension? Biochem Pharmacol, 2022, 206, 115290.