Compte rendu du congrès de la BSC - S18

Gestion des lipides chez les patients à haut et très haut risque cardiovasculaire

Ernst Rietzschel - Ugent

Ernst Rietzschel a développé trois sujets durant sa présentation : atteinte des cibles de traitement, les traitements hypolipémiants futurs et la problématique de l'intolérance aux statines.

Cibles de traitement

En pratique courante, une proportion importante de patients n'atteint pas les recommandations internationales de cibles de lipides. Dans l'étude transversale belge ATHERO, des patients consécutifs traités par au moins un agent antihypertenseur et une statine ont été enrôlés par leur médecin généraliste entre 2017 et 2019.¹ Les résultats montrent que seulement 50 % des patients à haut risque cardiovasculaire et moins de 25 % des patients à très haut risque cardiovasculaire ont leur taux de LDL-cholestérol sous les cibles recommandées par les recommandations ESC/EAS 2016. Par ailleurs, le taux moyen de LDL-cholestérol de la population belge est de 130 mg/dl (données des études Bellux MONICA et Asklepios).^2,3

Hypolipémiants : un paysage en mouvement

Au-delà des traitements actuellement établis pour diminuer le taux de LDL (statines, ézétimibe, anticorps anti- PCSK9), une série de nouveaux agents sont à divers stades de développement.⁴

L'inclisiran est un petit ARN interférant qui inhibe la PCSK9, qui peut être administré en seulement deux administrations sous-cutanées par année, après un schéma de trois injections la première année. L'acide bempédoïque agit en amont de la cible des statines et est une nouvelle option pour les patients qui n'atteignent pas les cibles de lipides avec une association maximale de statine-ezetimibe ou encore avec une intolérance aux statines. Les inhibiteurs de l'angiopoietin like 3 protein (ANGPTL3) ont démontré une diminution importante du LDL-C sans effets indésirables majeurs chez des patients avec hypercholestérolémie familiale homozygote, tout comme le lomitapide qui est un inhibiteur sélectif de la microsomal triglyceride transfer protein (MTP) qui intervient dans l'assemblage des VLDL dans les hépatocytes et les chylomicrons dans l'intestin. Les inhibiteurs de la cholesteryl ester transfer protein (CETP) augmentent le taux de HDL-C et diminuent le taux de LDL-C. Il y a donc de nombreuses perspectives dans les traitements des dyslipidémies à venir.

La problématique de l'intolérance aux statines

La prévalence de l'intolérance aux statines peut varier suivant la définition et le type d'essai entre 1,5 % dans un essai randomisé contrôlé à 20 % dans les essais non-contrôlés. Il n'en existe pas de biomarqueur.

Dans l'essai ASCOT-LLA, on note un excès d'effets indésirables musculaires de 40 % dans le groupe statine par rapport au groupe placebo pendant la période open label qui était absent durant la partie initiale de l'essai qui se déroulait en aveugle.⁵

L'essai récent SAMSON a été discuté.⁶ Cet essai a inclus 60 patients avec antécédents d'intolérance aux statines qui ont été répartis en trois types de traitement : statine, placebo ou rien durant un mois, durant un total 12 mois avec 4 mois de chaque type de traitement. Les enseignements tirés sont très intéressants. On distingue trois profils de patients : ceux qui ont des symptômes de manière permanente (avec la statine, le placebo et sans traitement), ceux qui n'ont plus de symptômes après réinitiation de la statine/ placebo et ceux qui n'ont des symptômes que durant la prise de la statine ou du placebo (figure 1). Par ailleurs, l'intensité, la durée pour l'apparition/disparition des symptômes associés aux statines était indistinguable du placebo. Ceci souligne l'importance de l'effet nocebo, qui n'est pas lié à la prise de statine en elle-même mais à la prise de la pilule, et qui a été calculé à 0,90 ; en d'autres termes, 90 % des effets secondaires liés à la statine ont été reproduits également par la prise de placebo.

L'acide bempédoïque, un nouveau traitement hypolipémiant oral pour améliorer le contrôle du LDL-C chez les patients à (très) haut risque

Alberico Catapano - Université de Milan, Italie

Alberico Catapano a rappelé les messages importants des recommandations de l'ESC pour la prévention cardiovasculaire primaire, secondaire et celles pour le traitement des dyslipidémies.^7,8 Ces messages sont entre autres de diminuer le taux de LDL afin de diminuer le risque cardiovasculaire. L'intensité du traitement va dépendre du risque cardiovasculaire et du taux de cholestérol LDL au départ.

L'orateur a montré que plus de 70 % des patients à très haut risque cardiovasculaire en Europe n'atteignait pas la cible de LDL-cholestérol.⁹ L'algorithme de traitement de l'hypercholestérolémie selon les recommandations européennes sur les dyslipidémies a été évoqué : évaluer le risque cardiovasculaire et le taux de LDL-C dans un premier temps et s'il y a une indication de traitement médicamenteux, il est suggéré de commencer par une statine à dose maximale tolérée. Si la cible de LDL-C n'est pas atteinte, il est conseillé d'ajouter l'ézétimibe. À la dernière étape, si la cible n'est pas atteinte, le troisième traitement proposé est un inhibiteur de PCSK9.

Les études génétiques permettent d'explorer l'intérêt d'agir pharmacologiquement sur certaines voies métaboliques dans le traitement des dyslipidémies, telles que l'inhibition de l'ATP citrate lyase (ACLY) qui produit une diminution du nombre d'événements cardiovasculaires par 10 mg/dl de LDL-C similaire à l'inhibition de la HMG-CoA réductase, la cible des statines.¹⁰

L'acide bempédoïque est une prodrogue orale administrée une fois par jour, qui une fois activée, inhibe l'ATP citrate lyase, une enzyme agissant sur la voie de synthèse du cholestérol, en amont de l'HMGCoA réductase et qui a la particularité de n'être présente que dans le foie et pas dans les muscles. L'acide bempédoïque a été associée à une réduction du LDL-C de 21 à 28,5 % en monothérapie par rapport au placebo^11,12 et à une réduction du LDL-C de 38 % en combinaison fixe avec l'ézétimibe, ceci sans augmentation significative des effets musculaires par rapport au placebo, en plus d'un traitement préalable par statine.¹³ Les effets secondaires significatifs par rapport au placebo étaient une augmentation légère de la créatinine sérique, des enzymes hépatiques et du taux de goutte chez les patients traités par acide bempédoïque, anomalies qui régressent après arrêt du traitement.¹⁴ Pour terminer, l'acide bempédoïque a été associé à une diminution de l'apparition de diabète (indication non reconnue) et une diminution du taux de hs-CRP.¹⁴

Références

1. Rietzschel, E., Descamps, O., De Sutter, J. et al. Athero: An observational cross-sectional evaluation of atherosclerotic risk control in the Belgian population treated with at leatst one antihypertensive and one lipid-lowering drug. J Hypertens, 2022, 40, e307.
2. Brohet, C., Janssens, D., Beck, D. et al. Cardiovascular risk factors in a sample of a rural Belgian population: the Bellux MONICA Study. Acta Med Scand, 1988, 728, 129-136.
3. Rietzschel, E-R., De Buyzere, M.L., Bekaert, S. et al. Rationale, design, methods and baseline characteristics of the Asklepios Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2007, 14 (2), 179-191.
4. Nurmohamed, N.S., Navar, A.M., Kastelein, J.J.P. New and Emerging Therapies for Reduction of LDL-Cholesterol and Apolipoprotein B: JACC Focus Seminar 1/4. J Am Coll Cardiol, 2021, 77 (12), 1564-1575.
5. Gupta, A., Thompson, D., Whitehouse, A. et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOTLLA): a randomised double-blind placebocontrolled trial and its non-randomised nonblind extension phase. The Lancet, 2017, 389 (10088), 2473-2481.
6. Howard, J.P., Wood, F.A., Finegold, J.A. et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol, 2021, 78 (12), 1210-1222.
7. Visseren, F.L.J., Mach, F., Smulders, Y.M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur Heart J, 2021, 42 (34), 3227-3337.
8. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J, 2020, 41 (1), 111-188.
9. De Backer, G., Jankowski, P., Kotseva, K. et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis, 2019, 285, 135-146.
10. Ference, B.A., Ray, K.K., Catapano, A.L. et al. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2019, 380 (11), 1033-1042.
11. Laufs, U., Banach, M., Mancini, G.B.J. et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc, 2019, 8 (7), e011662.
12. Ballantyne, C.M., Banach, M., Mancini, G.B.J. et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis, 2018, 277, 195-203.
13. Ballantyne, C.M., Laufs, U., Ray, K.K. et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol, 2020, 27 (6), 593-603.
14. Banach, M., Duell, P.B., Gotto, A.M. et al. Association of Bempedoic Acid Administration With Atherogenic Lipid Levels in Phase 3 Randomized Clinical Trials of Patients With Hypercholesterolemia. JAMA Cardiol, 2020, 5 (10), 1-12.