En avril 2021, la European Heart Rhythm Association (EHRA) a publié une mise à jour de son guide pratique pour l'utilisation des NOAC en cas de FA¹. Il s'agit déjà de la quatrième version. Afin de commenter plus en détail ces recommandations, l'EHRA a organisé, le 29 octobre dernier, un webinaire modéré par Hein Heidbüchel (Anvers). Les orateurs étaient Gregory Lip (Liverpool, Royaume-Uni) et Jan Steffel (Zürich, Suisse), tous experts dans le domaine de l'anticoagulation systémique en cas de FA.

Le choix d'un NOAC

Bien que les quatre NOAC aient démontré leur supériorité par rapport aux antagonistes de la vitamine K (AVK) dans de grandes études randomisées, nous ne devons pas oublier qu'il existe d'importantes différences entre ces NOAC, ce qui joue un rôle majeur dans le choix du NOAC correct pour chaque patient spécifique. Jan Steffel a passé quelques différences en revue.

Métabolisation

Un élément qu'on oublie souvent est la différence d'absorption et de métabolisation des NOAC. Ainsi, la biodisponibilité du rivaroxaban dépend forte ment de sa prise avec de la nourriture, plus précisément un repas copieux, ce qui doit également être clairement signalé au patient. Ceci ne s'applique pas aux autres NOAC. On connaît mieux la différence de clairance rénale et l'importance de la fonction rénale dans le choix d'un NOAC. Le dabigatran a la clairance rénale la plus élevée (80 %), tandis que l'apixaban a la clairance rénale la plus faible (27 %). Alors que la plupart d'entre nous gardent à l'esprit la clairance rénale lors du choix d'un NOAC, la différence de métabolisation hépatique est moins connue. Ainsi, le dabigatran ne dépend pas du métabolisme hépatique, alors que les autres NOAC dépendent du métabolisme du cytochrome P (toutefois dans une mesure très limitée pour l'edoxaban). La manière dont les NOAC sont métabolisés devient plus importante lorsqu'il est question d'interactions avec d'autres médicaments, d'autant plus que de nombreux patients sous NOAC prennent également des antiarythmiques ou sont polymédiqués. La recommandation reprend des tableaux de synthèse bien conçus au sujet du métabolisme des NOAC et des interactions.

Posologie

Un autre élément important est la posologie et la nécessité de réduire la dose. Les NOAC devraient être prescrits aux doses utilisées lors des études cliniques. Si un patient ne répond pas aux critères de réduction, il doit être traité avec la dose complète. Cependant, il y a des patients qui ne répondent pas aux critères stricts de réduction de la dose, mais à propos desquels le médecin traitant s'inquiète - à juste titre - d'un risque accru d'hémorragie ou d'éventuelles interactions médicamenteuses.

Dans ces cas plus difficiles, il est donc judicieux de réfléchir à ce qui a été effectivement examiné lors des études et qui s'applique dès lors au patient spécifique. Tout d'abord, il faut faire la différence entre une 'dose réduite' et une 'faible dose'. Si on prend l'exemple du dabigatran, on voit que l'étude RE-LY² a comparé une 'dose élevée' de 150 mg à une 'dose faible' de 110 mg. Cependant, ceci n'a rien à voir avec une réduction de la dose. En revanche, pour le rivaroxaban (étude ROCKET-AF³), on a étudié une dose de 20 mg, avec une réduction de la dose à 15 mg chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Encore une fois, il ne s'agissait pas ici d'une 'faible dose'. Pour l'apixaban (étude ARISTOTLE⁴), il était également question d'une 'réduction de dose' en cas d'insuffisance rénale, d'âge avancé et de faible poids, et il ne s'agit donc pas non plus d'une 'faible dose'. Enfin, avec l'edoxaban (ENGAGE-AF TIMI⁵), on a testé une dose élevée (60 mg) et une dose faible (30 mg), ainsi qu'une dose réduite dans les deux bras (30 mg et 15 mg, respectivement). Toutefois, lorsque ces deux bras sont comparés en détail6, on constate un risque d'AVC plus élevé avec une faible dose, mais aussi un risque accru d'hémorragie avec une dose élevée. L'edoxaban est le seul NOAC pour lequel cette comparaison a été effectuée de manière extensive et il est donc le seul NOAC à propos duquel il existe des preuves scientifiques. En cas de risque hémorragique très sérieux, il est donc raisonnable d'opter pour une faible dose de dabigatran ou d'edoxaban, étant donné que ce sont les seules molécules pour lesquelles on a testé des faibles doses, et ce, bien que l'utilisation de ces faibles doses soit toujours 'off-label'. Comme toujours, pour les patients se trouvant dans une telle zone grise, les avantages et les inconvénients d'un ajustement de la dose doivent être discutés avec le patient.

Pathologies rénales et hépatiques

La fonction rénale est un aspect important du choix (de la dose) d'un NOAC. Étant donné le degré élevé de clairance rénale, le dabigatran est un peu plus contraignant pour les patients souffrant d'insuffisance rénale et il est préférable d'utiliser un seuil de clairance de 30 ml/min pour arrêter le dabigatran. Pour les autres NOAC, la limite inférieure est fixée à 15 ml/min. Il convient de se rappeler que les NOAC n'ont jamais été comparés entre eux dans une étude et que nous ne pouvons nous fier qu'aux différences de pharmacocinétique ou aux analyses de sous-groupes pour choisir un NOAC chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

En ce qui concerne les pathologies hépatiques, ces patients ont généralement des comorbidités multiples, et une prise en charge pluridisciplinaire est indiquée. Bien que ces patients courent souvent un risque hémorragique accru, les NOAC ne doivent pas être bannis d'office chez tous les patients hépatiques. À cet égard, le score CHILD peut s'avérer utile. Ainsi, les NOAC ne posent pas de problème chez les patients ayant un score CHILD A, ils peuvent être utilisés avec prudence en cas de score CHILD B (à l'exception du rivaroxaban), alors qu'un CHILD C contre-indique la prise d'un NOAC. Dans ce dernier cas, il va de soi que la question en suspens est: quelle est l'alternative ? Une discussion pluridisciplinaire et un suivi fréquent sont indiqués dans tous les cas.

Un autre facteur à prendre en compte est le poids. Ainsi, pour l'apixaban, le poids corporel est un des critères à examiner pour déterminer la dose. Entre 60 et 120 kg (IMC entre 17,5 et 40), les NOAC peuvent généralement être administrés en toute sécurité. Si l'IMC est supérieur ou inférieur à ces valeurs, il existe peu de données scientifiques et une certaine prudence s'impose. Le dosage des concentrations plasmatiques ou l'utilisation d'un AVK pourrait être une alternative, bien qu'on ne dispose pas non plus de réelles preuves à ce sujet.

En ce qui concerne les concentrations plasmatiques, il convient de noter qu'il ne s'agit pas de valeurs cibles, mais des valeurs atteintes au cours des études sur les NOAC. Le dosage des concentrations plasmatiques doit être envisagé en cas d'hémorragie engageant le pronostic vital, d'AVC ischémique sous NOAC, de chirurgie urgente, d'insuffisance rénale sévère, de surpoids ou d'insuffisance pondérale et d'interactions médicamenteuses multiples. Ces dosages ne doivent être effectués que dans des centres expérimentés. Cependant, retenez que la grande majorité des patients n'ont pas besoin de dosage des taux plasmatiques!

Le patient sous NOAC

L'anticoagulation systémique pour la FA est un traitement chronique qui, dans la plupart des cas, doit être poursuivi à vie. Cependant, ce traitement n'est assurément pas une donnée 'figée' et les risques doivent être constamment réévalués. Maintenant que la plupart des patients sont sous NOAC plutôt que sous AVK, il est certain qu'on a parfois tendance à l'oublier. Ce n'est pas parce que l'INR ne doit plus être surveillé que le risque d'AVC ou de saignement du patient ne doit plus être évalué. La fonction rénale est également une donnée dynamique et des ajustements de la dose au fil du temps peuvent donc s'avérer nécessaires.

Gregory Lip a illustré ceci avec le parcours de vie d'un patient fictif souffrant de FA. Tout commence par le premier choix du NOAC, qui a été décrit précédemment par Jan Steffel. Le patient fictif subit une ablation. De nombreux électrophysiologistes choisissent de poursuivre le NOAC sans interruption, tandis que d'autres choisissent de supprimer la dose du matin et de reprendre le NOAC après l'obtention de l'hémostase (dans l'aine). La recommandation préconise que l'arrêt du NOAC avant la procédure soit le plus court possible (12 à 24 heures avant la procédure), surtout chez les patients à haut risque d'AVC.

Entre-temps, les années ont passé, et notre patient fictif présente un syndrome coronarien aigu. L'association d'un antiagrégant plaquettaire et d'un anticoagulant augmente considérablement le risque d'hémorragie, en particulier d'hémorragie intracérébrale. Les recommandations donnent des indications pour l'instauration et l'arrêt de ce traitement, tant en cas de syndrome coronarien aigu que de PCI planifiée. Pour les interventions (semi-)électives, il est préférable d'arrêter le NOAC 24 heures à l'avance. Après une PCI, on instaure généralement une trithérapie pendant au moins 7 jours (NOAC, Asaflow et clopidogrel). En fonction du risque hémorragique, d'une part, et thrombotique, d'autre part (p. ex. anatomie coronaire complexe, antécédents de PCI…), on peut décider de passer plus rapidement à une double thérapie (le plus souvent NOAC + clopidogrel) ou de poursuivre la trithérapie plus longtemps (jusqu'à 1 mois). Après 6 mois à 1 an, le NOAC peut alors être administré en monothérapie.

Bien entendu, le patient fictif peut également rencontrer des urgences non cardiaques dans sa vie. Cela nous conduit à l'évaluation correcte et responsable du risque hémorragique. L'objectif est d'identifier les patients à haut risque, de prendre en charge les facteurs de risque modifiables et d'assurer un suivi adéquat. Il va de soi que le risque hémorragique et le risque d'accident vasculaire cérébral sont des données dynamiques. Par conséquent, le score HAS-BLED reste le meilleur score prédictif par rapport à d'autres scores tels que le score ORBIT, qui ne sont dès lors pas recommandés en pratique clinique. Gregory Lip a de nouveau souligné qu'un risque hémorragique élevé ne contre-indique pas l'instauration d'un traitement par NOAC. Un score HASBLED élevé n'est donc pas une raison pour ne pas commencer un traitement par NOAC.

Revenons à notre patient qui a besoin d'une chirurgie urgente. Si c'est cliniquement possible, il est préférable de différer l'intervention de 12 à 24 heures. Toutefois, dans certains cas, ce n'est pas possible en raison du caractère urgent de l'intervention (p. ex. une dissection aortique). Chaque patient de ce type sous NOAC doit toujours subir un bilan sanguin préopératoire, avec contrôle de la coagulation complète (y compris PT, aPTT, anti-FXa, dTT...). En cas d'intervention ultra-urgente ou d'hémorragie active grave, un antidote peut être utilisé en respectant les doses prescrites.

La prise en charge périopératoire des patients sous NOAC dépend des caractéristiques du patient (âge, comorbidités, risque d'accident vasculaire cérébral...) et des facteurs chirurgicaux (risque de saigne ment, conséquences du saignement, type d'anesthésie...). Il est très important, avant la procédure, de déterminer l'heure de la dernière prise du NOAC et de la documenter pour toute l'équipe. Nous rappelons qu'il n'est pas nécessaire de prévoir un relais par héparine. Sur la base du risque hémorragique, on peut distinguer les procédures à risque 'minime', 'faible' et 'élevé'. De cette manière, la durée d'interruption du NOAC peut être déterminée. Attention, n'oubliez pas de tenir compte de la fonction rénale, car les patients dont la fonction rénale est altérée nécessitent un intervalle plus long entre la dernière prise et l'intervention. Les intervalles recommandés pour les différentes catégories sont repris dans la recommandation.

Références

1. Steffel, J., Collins, R., Antz, M. et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation, EP Europace, 2021, 23 (10), 1612-1676.
2. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151.
3. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J. et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (10), 883-891.
4. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J. et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992.
5. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E. et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
6. Steffel, J., Ruff, C.T., Yin, O. et al. Randomized, Double-Blind Comparison of Half-Dose Versus Full-Dose Edoxaban in 14,014 Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2021, 77 (9), 1197-1207.