Introduction

Les résultats de l'étude REPAIR ont été publiés au début de l'année dans The Journal of Heart and Lung Transplantation¹. Il s'agissait de la première étude multicentrique ayant démontré l'effet favorable du macitentan au moyen de l'IRM cardiaque et du cathétérisme cardiaque droit chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Tant le volume d'éjection systolique du ventricule droit (VESVD) que la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) se sont avérés significativement meilleurs après 26 semaines de traitement. De même, le macitentan est apparu présenter un effet favorable sur les critères d'évaluation secondaires. Cet article vise à proposer une vue d'ensemble des résultats de cette étude.

Contexte général

L'HTAP est une affection évolutive rare et chronique, caractérisée par une résistance accrue du lit vasculaire pulmonaire. Si elle n'est pas traitée, la maladie entraîne le développement d'une insuffisance cardiaque droite et le décès². En Europe, sa prévalence est estimée à 15-60 par million d'habitants². Les symptômes initiaux sont souvent insidieux et non spécifiques (p. ex. dyspnée, fatigue et étourdissements), ce qui complique très souvent l'établissement d'un diagnostic correct en temps opportun³. L'exécution d'un cathétérisme cardiaque droit en constitue dès lors un élément essentiel, la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) au repos devant être supérieure à 25 mmHg et la pression capillaire pulmonaire bloquée devant être inférieure à 15 mmHg².

À ce jour, il n'existe pas de traitement curatif pour cette affection et l'arsenal pharmacologique disponible cible essentiellement la réduction des symptômes et la prévention de la progression de la maladie. Les autorités internationales ont approuvé divers médicaments dans ce cadre au cours des décennies écoulées.

Globalement, l'on dénombre trois voies de signalisation importantes (pathways) intervenant dans la pathogenèse de l'HTAP et utilisées comme cibles pour le traitement : la voie du monoxyde d'azote/GMPc, la voie de la prostacycline et la voie de l'endothéline⁴. Le macitentan cible cette dernière en inhibant le récepteur de l'endothéline. La molécule a été approuvée en 2013 par les autorités américaines et européennes⁴. Cette autorisation reposait principalement sur les données issues de l'essai SERAPHIN, démontrant qu'un traitement par macitentan entraînait une réduction significative, de l'ordre de 45 %, de la morbidité et de la mortalité5. Comparativement aux autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline (bosentan et ambrisentan), le macitentan se révèle en outre être associé à une incidence moindre d'interactions médicamenteuses, à une activité de liaison aux récepteurs allongée, à une meilleure pénétrance tissulaire, à un effet inhibiteur plus puissant et à un profil d'effets indésirables plus favorable⁴. L'effet de ce médicament sur la fonction du ventricule droit, l'un des principaux facteurs déterminants du pronostic des patients HTAP, n'avait pas encore été étudié au moyen d'une IRM cardiaque, et cette étude est donc la première en son genre.

Méthodes

REPAIR est une étude de phase IV, ouverte, multicentrique et non contrôlée contre placebo, dans laquelle les patients ont reçu 10 mg de macitentan par jour pendant 52 semaines. Le critère d'évaluation principal se composait de deux facteurs, mesurés à la semaine 26 après le début du traitement (figure 1). D'une part, le VESVD mesuré au moyen d'une IRM cardiaque ; et d'autre part, la RVP mesurée par cathétérisme cardiaque droit. Les deux valeurs étaient comparées avec les valeurs initiales respectives, mesurées au début de l'étude. Les critères d'évaluation secondaires étaient également mesurés à la semaine 26 et comparés avec leurs valeurs initiales respectives. Ces critères étaient les suivants : volumes et masse myocardique du ventricule droit, distance au test de marche de 6 minutes (TM6) et classe fonctionnelle de l'HTAP selon l'OMS (CF-OMS). Quelques critères d'évaluation exploratoires étaient encore évalués en parallèle, dont l'évolution de la NT-proBNP, de la PAPm, de la pression auriculaire droite moyenne (PADm) et de l'index cardiaque.

Trois groupes de traitement étaient définis : premièrement, les patients HTAP sans traitement actif, chez qui le macitentan était instauré en monothérapie ; deuxièmement, les patients sans traitement actif, chez qui une thérapie combinée était instaurée d'emblée (macitentan + un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)) ; et troisièmement, les patients HTAP qui étaient déjà sous traitement stable par un IPDE5 au moment de l'inclusion et chez qui le macitentan était ajouté au traitement existant.

Avant le début de l'étude, une analyse de puissance statistique a été réalisée sur la base d'études antérieures. Selon cette analyse, une augmentation de 8 ml du VESVD et une diminution de 18 % de la RVP pouvaient être considérées comme étant cliniquement pertinentes. Les investigateurs auraient dû inclure 100 patients sur la base de cette analyse, mais les deux critères d'évaluation principaux étaient déjà significatifs lors d'une analyse intermédiaire des 42 premiers patients. La phase d'inclusion a dès lors été arrêtée prématurément. Le nombre final de patients inclus et soumis à l'étude complète s'élevait à 71. Par ailleurs, les effets indésirables potentiels ont été suivis chez tous les sujets ayant reçu au moins une dose de macitentan (87 patients), et ce jusqu'à 30 jours après le traitement.

Les principaux critères d'inclusion étaient l'âge (18-74 ans), l'étiologie de l'HTAP (idiopathique, héréditaire, médicamenteuse, associée à une affection du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale), la CF-OMS I-III et une distance au TM6 de plus de 150 m au moment de la sélection. Au moment de la sélection, les patients ne pouvaient pas encore prendre de traitement pour leur HTAP, si ce n'est un IPDE5 à dose stable depuis plus de trois mois. Les principaux critères d'exclusion étaient l'utilisation concomitante d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou d'une autre classe de médicaments contre l'HTAP (sauf IPDE5).

Résultats

Les caractéristiques de la population finale de patients sont reprises au tableau 1. L'âge moyen était de 46 ans et la majorité des participants (80 %) étaient de sexe féminin. La plupart des patients étaient en outre classés en CF-OMS II (46 %) ou III (53 %). Le macitentan a été démarré en monothérapie chez 25 % des patients ; en même temps qu'un IPDE5 chez 36 % des patients ; et en complément d'un traitement préexistant par IPDE5 chez 39 % des patients.

Les résultats de l'étude sont repris au tableau 2. En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, le VESVD avait augmenté de 12 ml (IC à 96 % : 8,4 - 15,6 ; p < 0,0001) et la RVP avait diminué de 38 % (ratio 0,62 ; IC à 99 % : 0,56 - 0,69 ; p < 0,0001) à la semaine 26 du traitement (figure 2). Des différences significatives étaient également observées au niveau des critères d'évaluation secondaires : une diminution du volume télédiastolique et du volume télésystolique du ventricule droit (resp. 6,2 ml et 16,1 ml), une diminution de 10,5 g de la masse myocardique du ventricule droit, une augmentation de 10,6 % de la fraction d'éjection du ventricule droit et un allongement de 36 m de la distance parcourue au TM6. Dans le même temps, 56,3 % des patients avaient une meilleure CF-OMS après 26 semaines, les autres patients demeurant dans leur classe initiale. Les investigateurs ont par ailleurs noté une baisse significative de la PAPm (- 7,73 mmHg), une hausse de l'index cardiaque (0,54 l/min/m²) et une baisse non significative de la PADm (0,32 mmHg).

Les effets indésirables les plus fréquents étaient l'oedème périphérique (21,8 %), les céphalées (20,7 %) et les étourdissements (13,8 %).

Conclusion

L'étude REPAIR est la première étude en son genre ayant démontré, par IRM cardiaque et par cathétérisme cardiaque droit, qu'un traitement par macitentan donnait lieu à une fonction et à une hémodynamique améliorées du ventricule droit chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, et ce tant en monothérapie qu'en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5.

Références

1. Noordegraaf Vonk, A., Channick, R., Cottreel, E., Kiely, D., Martin, N., Moiseeva, O. et al. Results from the REPAIR Study Final Analysis: Effects of Macitentan on Right Ventricular (RV) Remodelling in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). J Hear Lung Transpl, 2020, 39 (4), S16-S17.
2. Galiè, N., Humbert, M., Vachiery, J-L., Gibbs, S., Lang, I., Torbicki, A. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J, 2016, 37 (1), 67-119.
3. Lai, Y-C., Potoka, K.C., Champion, H.C., Mora, A.L., Gladwin, M.T. Pulmonary arterial hypertension: the clinical syndrome. Circ Res, 2014, 115 (1), 115-130.
4. Bedan, M., Grimm, D., Wehland, M., Simonsen, U., Infanger, M., Krüger, M. A Focus on Macitentan in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2018, 123 (2), 103-113.
5. Pulido, T., Adzerikho, I., Channick, R.N., Delcroix, M., Galiè, N., Ghofrani, H-A. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 809-818.