Introduction

L'origine du coronavirus (Covid-19) n'a de cesse de susciter les controverses, mais la théorie la plus probable c'est qu'il s'agit d'une zoonose. Par des phénomènes génétiques divers et spontanés, ce virus aurait eu la capacité de 'traverser la barrière d'espèce', jusqu'à pouvoir infecter l'homme et s'y adapter.

Les signes courants de l'infection sont les symptômes respiratoires. Dans les cas les plus graves, l'infection peut provoquer une pneumonie atypique, un syndrome respiratoire aigu sévère, ainsi que des complications cardiovasculaires.

L'objectif de cette revue de littérature est de mettre au point la fragilité des patients à facteurs de risque cardiovasculaire au cours de cette pandémie, et d'illustrer que le taux de létalité augmente chez cette catégorie de patients.

Epidémiologie

Le SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) est provoqué par le SARS-CoV, identifié en 2003. Ce virus est à l'origine d'une épidémie qui a débuté en Chine fin 2002 et qui a touché 29 pays et a causé environ 8 000 patients infectés et 916 décès.¹

Le syndrome respiratoire du Moyen- Orient est provoqué par le coronavirus MERS-CoV. L'épidémie avait envahie la péninsule Arabique et 27 autre pays; et elle a fait 2 254 infectés et 800 décès.

Le Covid-19, une maladie respiratoire est provoquée par un coronavirus émergent, le SARS-CoV-2. L'épidémie a débuté dans la ville de Wuhan, en Chine, fin décembre 2019 et s'est rapidement propagée dans le monde entier.

La pandémie a fait environ 850 000 morts à travers le monde, pour plus de 25,5 millions de cas infectés.²

Chronologie des évènements

Selon les données de l'Organisation mondiale de la Santé3:

31 décembre 2019: La Chine signale un groupe de cas de pneumonie à Wuhan, dans la province du Hubei.

1er janvier 2020: Le marché de Huanan (fuits de mer) est férmé.

5 janvier 2020: L'OMS publie son premier bulletin sur les flambées épidémiques consacré au nouveau virus.

30 janvier 2020: L'OMS déclare le coronavirus comme une urgence mondiale; entre-temps, la Chine signale 7711 cas et 170 décès. Le virus est propagé dans toutes les provinces chinoises.

11 mars 2020: L'OMS déclare que le Covid-19 est qualifié comme pandémie.

Physiopathologie

Le coronavirus est un virus à ARN enveloppé qui provoque des maladies respiratoires et d'autres de gravité variable (figure 1).

Les principales étapes de l'infection des cellules humaines et de la réplication du virus sont apparemment les suivantes ci-dessous.⁵

Activation de la protéine virale Spike par une protéase humaine

Ces virus se caractérisent par leur couronne de protéines dites 'Spike' ou S, d'où le nom de coronavirus. Comme tous les virus, ils utilisent nos cellules comme hôtes pour se reproduire. Mais, le SARSCov2 doit subir une étape de 'priming', sorte d'activation, pour devenir infectieux. Une protéase, coupe la protéine Spike afin de la rendre fonctionnelle.⁵

Accrochage sur le récepteur ACE2 et fusion avec la membrane cellulaire

Une fois la protéine Spike 'primée' ou activée, elle va s'attacher à l'un des récepteurs présents à la surface de nos cellules, nommé ACE2 et impliqué, notamment, dans la régulation de la tension artérielle.⁵

Synthèse de l'ARN viral messager et duplication de l'ARN génomique viral

Lorsque le virus a pénétré dans la cellule, il libère son ARN génomique. L'ARN polymérase du virus, synthétise alors l'ARN messager et des copies de l'ARN génomique qui seront utilisées pour former de nouvelles particules virales.

Les coronavirus sont les seuls virus à génome ARN qui possèdent un mécanisme de correction des erreurs en impliquant une enzyme appelée exonucléase.⁵

Multiplication de particules virales par l'exploitation de la machinerie cellulaire

Une fois que le virus a synthétisé son ARN messager, il va profiter des mécanismes de nos cellules pour se reproduire.⁵

Les récepteurs ACE2

Il s'agit d'une métalloprotéinase. Elle est présente principalement dans les cellules endothéliales vasculaires du coeur et intervient dans la fonction cardiaque. Elle est également exprimée dans le rein, les poumons, l'appareil digestif et les testicules.⁶

L'ACE2 humaine se lie à l'enveloppe du coronavirus SARS-CoV, responsable du SRAS, à travers la glycoprotéine S du virus, ainsi ce dernier pénètre dans la cellule hôte par une endocytose dépendante du pH.

Ce coronavirus dispose également d'une autre possibilité d'entrer dans la cellule par activation de la glycoprotéine S par protéasetransmembranaire à sérine 2 (TMPRSS2) conduisant à la fusion des membranes.⁶

Le SRAA (système rénine-angiotensine) est divisé en un système 'activateur' représenté par la voie classique angiotensine II/ACE1/AT1R/aldostérone et par un système 'inhibiteur' représenté par la voie angiotensine II/ACE2/MasR, cette dernière voie étant en mesure à la fois de dégrader l'angiotensine II et de s'opposer à ses effets; ainsi, le Covid-19 perturbe cet équilibre et provoque des complications cardiovasculaires.⁶

Le système rénine-angiotensine joue un rôle important dans la régulation de l'apoptose dans les cellules épithéliales alvéolaires (AEC).

Récemment, plusieurs groupes de recherche ont identifié une nouvelle voie appelée 'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) - angiotensine (Ang)-1-7-Mas1 proto-oncogène, axe du récepteur couplé aux protéines G (Mas)' qui agit contrairement à la voie ACE classique dont l'axe correspond au Ang II-Ang II type 1 (AT1) et dont le rôle pro-apoptotique agit en réponse à l'activation de Fas ('Fast Cell Surface Death Receptor') a été bien étudié.⁷

L'Ang II est connu pour induire chimiquement l'apoptose dans les AEC.

Ji et al. ont démontré que l'ACE2 inhibe l'apoptose dans les cellules endothéliales pulmonaires lors d'une lésion pulmonaire aiguë, ainsi tout défaut des ACEII entraine des complications pulmonaires (figure 2).⁷

Les ACE2 se trouvent aussi au niveau de la partie supérieure de l'oesophage, des entérocytes de l'iléon et des colonocytes, le Covid-19 affecte l'intégrité de la barrière gastro-intestinale et entraine une dysbiose intestinale.⁷

L'orage inflammatoire

Le choc cytokinique se manifeste par une réponse inflammatoire exacerbée du système immunitaire. Dans le cas du Covid- 19, les concentrations plasmatiques des cytokines IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, IP10 ('interferon gamma inducible protein'), MCP1 ('monocyte chemo attractant protein'), MIP1A ('macrophage inflammatory protein') et TNF-alpha sont augmentées9. Dans le SRAS, MERS, et Covid-19, un taux plasmatique plus élevé de cytokines, y compris IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, IP10, MCP1, MIP1A et le TNF-alpha ont été trouvés chez les patients en soins intensifs.¹⁰

Dans les échantillons de biopsie à l'autopsie des patients décédés suite à l'infection par Covid-19, un examen histologique a montré des lésions alvéolaires diffuses bilatérales avec exsudats fibromyxoïdes cellulaires, ainsi que des lymphocytes inflammatoires mononucléaires ont été observés dans les deux poumons.¹⁰

Les cytokines entraînant une tempête inflammatoire pouvant entraîner un dysfonctionnement d'échange gaz-sanguins au niveau alvéolo-capillaire, une fibrose pulmonaire et une défaillance d'organe.¹⁰

Altération de l'hémostase

Les patients infectés par Covid-19 sont susceptibles d'être exposés à un risque accru de thrombo-embolie, surtout s'ils sont immobilisés en soins intensifs à cause d'un état inflammatoire aigu entrainant une hypercoagulabilité.

Les patients gravement malades remplissent deux des trois critères de la triade Virchows: la réduction du flux veineux par l'immobilité, les changements prothrombotiques et les altérations des parois vasculaires par altérations des cellules endothéliales.¹¹

Covid-19 et les facteurs cardiovasculaires

Les études ont montré que la mortalité est augmentée chez les patients ayant des antécédents de maladies respiratoires, cardiovasculaires, diabète et HTA. Les chercheurs ont constaté que le CFR ('case fatality rate') pour ceux qui ont un problème de santé sous-jacent est beaucoup plus élevé que pour ceux qui n'en ont pas. Par exemple, plus de 10 % des personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire et ayant un diagnostic de Covid-19 sont décédées. Le diabète, les maladies respiratoires chroniques, l'hypertension et le cancer étaient également des facteurs de risque, comme nous le voyons dans le graphique dans la figure 4.

En comparaison, le CFR était de 0,9 % - plus de dix fois plus faible - pour les personnes sans problème de santé préexistant (figure 3).¹²

Covid-19 et l'âge

Les personnes âgées sont les plus à risque de mourir du Covid-19 (figure 5). Comme nous l'avons dit, cela pourrait s'expliquer en partie par le fait qu'ils sont également les plus susceptibles d'avoir des problèmes de santé sous-jacents tels que les maladies cardiovasculaires, les maladies respiratoires et le diabète.¹²

Covid-19 et les cardiopathies

Les maladies cardiovasculaires étaient une comorbidité courante chez les patients ayant des prédécesseurs COVID-19-SRAS et MERS.

Dans le SRAS, la prévalence du DM ('diabetes mellitus') et des MCV (cardiomyopathies) était respectivement de 11 % et 8 %, et la présence de l'une ou l'autre comorbidité a multiplié par 12 le risque de décès.¹⁴

DM et HTN ('hypertension in renal disease') étaient prévalentes dans environ 50 % des cas de MERS, tandis que les MCV étaient présentes dans environ 30 % des cas.

La présence accrue de comorbidités cardiovasculaires est vraie pour Covid-19.¹⁴

Dans une cohorte de 191 patients de Wuhan, Chine, toute comorbidité était présente dans 48 % (67 % des non-survivants), HTN était présent dans 30 % (48 % des non-survivants), DM dans 19 % (31 % des non-survivants) et MCV dans 8 % (13 % des non-survivants).

Dans une cohorte de 138 patients hospitalisés avec Covid-19, des comorbidités ont été prévalentes de façon similaire (46 % dans l'ensemble, 72 % chez les patients nécessitant des soins intensifs), tout comme comorbidités: HTN dans 31 % (58 % chez les patients nécessitant une USI), CVD dans 15 % (25 % chez les patients nécessitant une unité de soins intensifs), et DM dans 10 % (22 % chez les patients nécessitant une unité de soins intensifs). Analyse d'une cohorte de patients ambulatoires et hospitalisés de 1 099 patients atteints de Covid-19 a rapporté que 24 % avait une comorbidité (58 % chez les personnes intubées ou décédées), 15 % avait une HTN (36 % chez les ceux avec intubation ou décès), 7,4 % avait DM (27 % parmi ceux avec intubation ou décès), et 2,5 % avait une maladie coronarienne (9 % chez les personnes avec intubation ou décès).

Les données de la Commission nationale de la santé (NHC) de Chine a démontré que 35 % des patients diagnostiqués avec Covid-19 avait un HTN et 17 % avait une maladie coronarienne.

Enfin, une méta-analyse récente de huit études en provenance de Chine, incluant 46 248 patients infectés, a montré que la plus courante des comorbidités étaient HTN (17 ± 7 %, IC 95 % 14-22 %) et DM (8 ± 6 %, IC 95 % 6-11 %), suivies par les maladies cardiovasculaires (5 ± 4 %, IC 95% 4-7 %).

Le mécanisme de ces associations reste flou pour le moment. Les explications potentielles incluent les maladies cardiovasculaires plus répandues avec l'âge, un système immunitaire fonctionnellement altéré, des niveaux élevés d'ACE2 ou une prédisposition à Covid-19 pour ceux avec les maladies cardiovasculaires.

Covid-19 et HTA

Les comorbidités les plus courantes dans deux rapports différents étaient l'hypertension artérielle de 25-35 %, le diabète de 15-20 % et les maladies cardiovasculaires de 5-10%.^{15, 16}

La fréquence avec laquelle les patients Covid-19 sont hypertendus n'est pas entièrement surprenante et n'implique pas nécessairement une relation causale entre l'hypertension et Covid-19 ou sa gravité, car l'hypertension est extrêmement fréquente chez les personnes âgées, et les personnes âgées semblent particulièrement à risque d'être infectées par le virus du SRAS-CoV-2 et de souffrir de formes graves et de complications de Covid-19.¹⁷

Covid-19 et le diabète

Les personnes atteintes de diabète sont à risque d'infections, en particulier la grippe et la pneumonie. Ce risque peut être réduit, mais pas complètement éliminé, par un bon contrôle glycémique. Toutes les personnes atteintes de diabète (de plus de 2 ans) sont recommandées pour les vaccinations contre le pneumocoque et la grippe annuelle.

Le diabète était présent dans 42,3 % des 26 décès dus au Covid-19 à Wuhan, en Chine. Dans une étude portant sur 140 patients atteints de Covid-19 à Wuhan, en Chine, le diabète n'était pas un facteur de risque d'évolution de la maladie grave. Cependant, une autre étude sur 150 patients (68 décès et 82 patients récupérés) à Wuhan a montré que le nombre de comorbidité était un prédicteur significatif de la mortalité. L'analyse de 11 études concernant des anomalies biologiques chez des patients atteints de Covid-19 n'a pas mentionné d'augmentation de la glycémie ou du diabète comme prédicteur d'une maladie grave. Malgré ces petites séries, un rapport de 72 314 cas de Covid- 19 publié par le Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a montré une augmentation de la mortalité chez les personnes atteintes de diabète (2,3 %, dans l'ensemble et 7,3 %, les patients atteints de diabète)¹⁸.

Les mécanismes potentiels qui peuvent augmenter la sensibilité au Covid-19 chez les patients atteints de DM comprennent:¹⁹

• une liaison cellulaire d'affinité plus élevée et une entrée efficace du virus,
• une clairance virale réduite,
• une fonction des cellules T diminuée,
• une sensibilité accrue à l'hyper-inflammation et à la tempête de cytokines syndrome,
• une présence de maladies cardiovasculaires,
• une expression accrue de l'ACE2 a été démontrée dans les poumons, les reins, le coeur et le pancréas dans des modèles de DM de rongeurs.

Covid-19 et l'obésité

En France selon les premiers résultats du registre national, 83 % des patients admis en réanimation sont des personnes en surpoids (Indice de masse corporelle (IMC) situé entre 25 et 30 kg/m², ou obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²). En sachant qu'en France, 17 % de la population adulte est obèse, ce qui représente plus de 8 millions de personnes.²⁰

Au Royaume-Uni, une étude menée par le National Health Service (NHS) montre en effet que sur 196 patients hospitalisés en soins intensifs, 32 % étaient en surpoids et 41 % étaient obèses.²⁰

Une nouvelle étude du CHU de Lille réalisée sur 124 patients admis en réanimation au sein de l'hôpital vient confirmer ces craintes. Plus de 50 % des patients hospitalisés en soins intensifs pour une forme grave du Covid-19 au CHU lillois présentent un indice de masse corporelle supérieur à 30. 'Une obésité (IMC > 30) et une obésité sévère (IMC > 35 kg) est respectivement présentes dans 47,6 % et 28,2 % des cas' souligne l'étude. Les chercheurs estiment même que plus l'obésité est importante, plus la gravité de la maladie augmente, puisque plus de 85 % des patients ayant un indice de masse corporelle supérieur à 35 ont dû être placés sous respirateur.²¹

Les scientifiques mettent en lumière deux mécanismes: premiérement, les personnes en situation de surpoids ou d'obésité souffrent souvent de maladies associées, en particulier, de pathologies cardiovasculaires et diabète. Celles-ci constituent des comorbidités pour la maladie, et contribuent au développement de symptômes sévères du coronavirus.²¹

Deuxièmement, comme l'explique le Centre de l'Obésité et du Surpoids Grenoble- Sud, un surpoids (ou une obésité) s'accompagne généralement d'une mauvaise respiration - essoufflement à l'effort (synome d'obésitée-hypoventilatio) diminution des capacités respiratoires, asthme, apnée du sommeil ... ce qui favorise le développement d'une détresse respiratoire en cas d'infection par le coronavirus. On ajoutera que, selon certaines études, l'obésité rendrait plus sensible aux infections virales et bactériennes en atteignant directement le système immunitaire: une porte ouverte au coronavirus Covid-19.²¹

Les personnes avec un IMC supérieur à 25 doivent être particulièrement vigilantes face à l'épidémie de Covid-19.²¹

Selon le Haut Conseil de la santé publique de la France… ²²

Le Haut Comité de Santé Publique considère que les personnes à risque de développer une forme grave d'infection à SARS-CoV-2 sont les suivantes:

• Les personnes âgées de 70 ans et plus.
• Les patients aux antécédents cardiovasculaires: hypertension artérielle compliquée, accident vasculaire cérébral, coronaropathie, chirurgie cardiaque, insuffisance cardiaque stade NYHA III - IV.
• Les diabétiques insulinodépendants non équilibrés ou présentant des complications secondaires à leur pathologie.
• Les personnes présentant une pathologie chronique respiratoire susceptible de décompenser lors d'une infection virale.
• Les patients présentant une insuffisance rénale chronique dialysée.
• Les malades atteints de cancer sous traitement.
• Les personnes avec une immunodépression congénitale ou acquise:
  • Médicamenteuse: chimiothérapie anti cancéreuse, immunosuppresseur, biothérapie et/ou une corticothérapie à dose immunosuppressive.
  • Infection à VIH non contrôlé ou avec des CD4 < 200/mm³.
  • Consécutive à une greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques.
  • Liée à une hémopathie maligne en cours de traitement,
• Les malades atteints de cirrhose au stade B ou C de la classification de Child-Pugh.
• Les personnes présentant une obésité morbide (IMC > 40 kg/m²).
• Les femmes enceintes à partir du troisième trimestre de la grossesse.

Conclusion

Les données recueillies lors des épidémies antérieures causées par des coronavirus analogues au SARS-CoV2 actuel ont montré qu'une forte proportion des patients infectés étaient affectés par des cardiopathies ou autre pathologies chroniques sous-jacentes.

La présence de ces comorbidités est également observée au cours de l'épidémie actuelle de Covid-19: dans toutes les études réalisées jusqu'à maintenant, une proportion significative des patients étaient affectés par une condition chronique préexistante, les plus communes étant l'hypertension, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires.

Références

1. Song, Z., Xu, Y., Bao, L., Zhang, L., Yu, P., Qu, Y. et al. From SARS to MERS, thrusting coronavirus into the spotlight. Viruses, 2019, 11 (1), 59.
2. Par CNEWS avec AFP Mis à jour le 15/05/2020 à 22:51. [Internet], https:// www.cnews.fr/replay/emissions.
3. Organisation mondiale de la Santé. Chronologie de l'action de l'OMS face à la COVID19. [Internet], 2020, https://www. who.int/fr/newsroom/ detail/29062020covidtimeline.
4. Conférence du Pr Philippe Sansonetti :Covid19 ou la chronique d'une émergence annoncée. Collège de France, [Internet], 2020, https://www. collegedefrance. fr/site/actualites/Covid19ChroniqueEmergenceAnnoncee. htm.
5. La rédaction d'Industrie et Technologies. Comment le coronavirus pénètre dans nos cellules et s'y réplique... Et comment le contrer. [Internet], 2020, www.industrietechno. com.
6. AnneClaire, N. ACE2, IEC/ARAII et infections à COVID19. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique. [Internet], 2020, https://www.elsevier.com/ frfr/ connect/medecine/ace2,iecaraiietinfectionsacovid19.
7. Xiao, H.L., Zhao, L.X., Yang, J., Tong, N., An, L., Liu, Q.T. et al. Association between ACE2/ ACE balance and pneumocyte apoptosis in a porcine model of acute pulmonary thromboembolism with cardiac arrest. Mol Med Rep, 2018, 17 (3), 42214228.
8. Fandiño, J., Toba, L., GonzálezMatías, L.C., DizChaves, Y. Mallo, F. Perinatal Undernutrition, Metabolic Hormones, and Lung Development. Nutrients, 2019, 11 (12), 2870; https://doi.org/10.3390/nu11122870.
9. Crouan, A. [ed.] Tocilizumab, un anticorps antirécepteur de l'IL6, pour traiter l'insuffisance respiratoire liée à Covid19: rapport de cas Synthèse d'actualités scientifiques liées au Covid19, réalisée par des experts de Gustave Roussy. Ann Oncol [Internet], 2020, https://www.gustaveroussy. fr/fr/covid19news6avril2020.
10. Xu, X., Han, M., Li, T., Sun, W., Wang, D., Fu, B. et al. Effective Treatment of Severe COVID19 Patients with Tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 117 (20), 10970-11097.
11. Hunt B., Retter, A., McClintock, C. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID19. [Internet] BSH, 2020. https://bsh. org.uk/media/18171/ thandcovid25march2020final. pdf
12. Roser, M., Ritchie, H., OrtizOspina, E., Hasell, J. Coronavirus Disease (COVID19). Statistics and Research by Max Roser,Hannah Ritchie, Esteban OrtizOspina and Joe Hasell. [Internet] Our World in Data, 2020. https:// ourworldindata.org/coronavirus.
13. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. Vital Surveillances: The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID19) — China, 2020. China CDC Weekly, 2020, 2 (8), 113122.
14. Clerkin, K.J., Fried, J.A., Raikhelkar, J., Sayer, G., Griffin, J.A., Masoumi, A. Coronavirus Disease 2019 (COVID19) and Cardiovascular Disease Running. Circulation, 2020, 141, 16481655.
15. Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, 395, 497506. Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J., Zhou, X., Xu, S. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, China. JAMA Intern Med, 2020, 180 (7), 934943.
16. Schiffrin, E.L., Flack, J.M., Ito, S., Muntner, P., Webb, C.R. Hypertension and COVID19. Am J Hypertens, hpaa057, https://doi. org/10.1093/ajh/hpaa057.
17. Gupta, R., Ghosh, A., Singh, A.K., Misra, A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID19 epidemic. Diabetes Metab Syndr, 2020, 14 (3), 211-212.
18. Muniyappa, R., Gubbi, S. COVID19 pandemic, coronaviruses, and diabetes mellitus. Am J Physiol. Endocrin Metabol, 2020, 318 (5), E736E741.
19. Coronavirus: obésité et surpoids, facteurs de risque majeurs. Par CNEWS Mis à jour le 09/04/2020 à 20:42. Publié le 09/04/2020.
20. Henry, A. Coronavirus: surpoids et obésité, facteurs de risque d'infection sévère. Ligue contre l'obésité. [Internet], 2020, https:// www.topsante.com/medecine/maladiesinfectieuses/ zoonoses/coronavirusobesitefacteurrisque636065.
21. Haut Conseil de la santé publique. [Internet], 2020, https://www.hcsp.fr.