Le European Heart Journal¹ a publié les '2019 Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk', rédigées par un groupe de travail de la Société Européenne de Cardiologie (ESC) et de la European Atherosclerosis Society (EAS). Il existe également une version de poche, et les recommandations peuvent aussi être consultées via une application (www.escardio.org/guidelines).

Cette 'mise à jour' comprend plusieurs adaptations, comparativement à la version parue en 2016²; elles reposent sur des observations scientifiques récentes au sujet de la prévention des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (MCVA).

Les résultats d'études observationnelles, d'études de randomisation mendélienne et d'essais cliniques randomisés contrôlés (RCT) permettent de conclure qu'il existe un lien causal entre la concentration des particules de lipoprotéines de faible densité (LDL) dans le sang et le risque de MCVA, et qu'il est possible de prévenir les MCVA en réduisant le taux de cholestérol LDL (LDL-C). Le bénéfice obtenu se situe sur l'ensemble de la distribution du taux de LDL-C. En d'autres termes: il ne semble pas y avoir de limite en dessous de laquelle une diminution du taux de LDL-C n'est pas davantage associée à la prévention des MCVA. Les résultats des RCT, qui ne couvrent cependant que quelques années, permettent également de conclure que l'obtention de taux de LDL-C très bas est sûre.

Compte tenu de ces observations et d'autres, il était nécessaire d'adapter les recommandations de 2016² pour relever le défi qui pouvait être résumé par l'expression 'too little, too late'.

1 Approche préventive en fonction du risque cardiovasculaire global de l'individu

Les recommandations de 2019 confirment que le choix de la stratégie préventive chez une personne donnée doit dépendre du risque global de développer des MCVA. Ce risque est élevé ou très élevé chez la plupart des diabétiques, chez les patients ayant un taux de LDL-C très élevé (> 190 mg/dl) ou en cas d'hypercholestérolémie familiale (HF) ou d'insuffisance rénale chronique, et assurément chez les patients souffrant de MCVA connues.

Chez les personnes de plus de 40 ans, asymptomatiques, apparemment en bonne santé, on conseille d'estimer le risque cardiovasculaire (CV) global à l'aide des modèles existants, le modèle SCORE (Systematic COronary Risk Estimation) remportant la préférence en Europe.

Les recommandations de 2019 utilisent de nouveaux diagrammes SCORE dans lesquels on a tenu compte du fait que les facteurs de risque tels que le tabagisme, la tension artérielle systolique et le taux de cholestérol total n'ont pas la même relation avec les MCVA en fonction de l'âge; dans les versions précédentes des diagrammes SCORE, on l'avait supposé, ce qui avait entraîné une surestimation du risque CV global à un âge plus avancé. Les nouveaux diagrammes reprennent à présent également des données pour les patients de 70 ans et plus.

Lors de l'estimation du risque CV global, on tient également compte du taux de cholestérol HDL (HDL-C) et, dans certains sous-groupes, on regardera aussi le taux de cholestérol non-HDL (non-HDL-C) et/ ou le taux d'apo B, comme en cas d'hypertriglycéridémie (TG élevés), de syndrome métabolique, de diabète, d'indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m² ou de LDL-C très bas.

On conseille également de mesurer à une reprise le taux de Lp(a) chez les adultes, afin de repérer les personnes ayant des valeurs très élevées (> 180 mg/dl), ce qui est associé à un risque de MCVA élevé et comparable à ce qui est observé chez les personnes souffrant d'HF hétérozygote.

Pour estimer le risque CV global d'une personne asymptomatique, le modèle SCORE est une première étape. Par la suite, on conseille également de tenir compte de 'risk modifiers', comme la classe sociale basse, l'obésité, le manque d'exercice physique, le stress psychosocial, les antécédents familiaux de MCVA précoces, les affections inflammatoires chroniques à médiation immune, les maladies psychiatriques majeures, etc.

Chez les personnes qui appartiennent à la catégorie de risque CV global 'modérément élevé' sur la base du modèle SCORE, il est également conseillé de rechercher une athérosclérose infraclinique, par exemple en calculant le score CAC (Coronary Artery Calcium) à l'aide d'une tomographie assistée par ordinateur (CT scan) ou en recherchant des plaques significatives au niveau des carotides au moyen d'une échographie. En fonction du résultat, cela permet de réorienter le risque CV global vers l'une ou l'autre catégorie, ce qui peut avoir une influence sur le choix de la stratégie préventive. Sur cette base, des catégories de risque CV global sont établies, à savoir risque faible, modéré, élevé et enfin très élevé (tableau 1).

2 Stratégies préventives et valeurs cibles

En fonction du risque CV global et du taux de LDL-C hors traitement, on propose des stratégies ayant toujours pour point de départ les modifications des habitudes de vie. Selon les cas, l'ajout de médicaments hypolipémiants peut être envisagé ou est indiqué d'emblée. L'ensemble s'inscrit dans une stratégie de prévention large lors de laquelle on prête également attention à d'autres facteurs de risque CV. Les valeurs cibles pour le LDL-C, le non-HDL-C et l'apo B dans les différentes catégories de risque CV global, présentées au tableau 2, ont été adaptées à partir d'une synthèse critique des preuves disponibles dans les études portant sur les effets de modifications du profil lipidique sur le risque CV.

Chez les patients souffrant de MCVA qui présentent une récidive dans les 2 ans suivant un premier événement CV (quelle qu'en soit la nature), et ce, malgré un traitement au moyen d'une statine à la dose maximale tolérée, on peut même envisager de viser un LDL-C < 40 mg/dl.

Les valeurs cibles pour le non-HDL-C et l'apo B sont moins bien étayées, car les RCT évaluaient moins souvent ces paramètres.

On ne donne pas de valeurs cibles pour le HDL-C ni pour les TG, bien qu'un HDL-C bas détermine également le risque CV global et qu'un taux de TG élevé est également associé à une augmentation du risque CV. L'effet d'une modification de ces paramètres sur le risque CV n'est cependant pas connu avec certitude.

3 Comment atteint-on ces valeurs cibles?

Le profil lipidique d'une personne peut être modifié favorablement par des changements alimentaires. Ce point est expliqué en détail dans les recommandations de 2019 et est principalement lié à la suppression des acides gras trans, au remplacement des acides gras saturés par des graisses mono- et polyinsaturées et à une restriction de l'apport de cholestérol alimentaire.

Ainsi, une augmentation de graisses saturées de 1 % de l'ingestion calorique entraînera une augmentation moyenne du LDL-C de 0,8-1,6 mg/dl³. Une augmentation de 2 % de l'ingestion calorique par acides gras trans a été associée à une augmentation de 25 % des maladies coronariennes⁴.

Toutefois, les modifications des apports de nutriments doivent être traduites en termes d'aliments, ce qui dépend de la culture et des habitudes alimentaires de la société; pour la Belgique, on peut se référer aux récentes recommandations du Conseil supérieur de la Santé⁵.

Chez les personnes présentant un risque CV global élevé ou très élevé, des adaptations alimentaires sont nécessaires, mais souvent insuffisantes, pour atteindre les valeurs cibles. En concertation avec le patient, il faut alors décider si on instaure ou non un traitement médicamenteux. à cet égard, les statines constituent le premier choix; cependant, le choix du type de statine et de la dose dépend de la différence entre la valeur initiale et la valeur cible postulée du LDL-C, cette dernière étant fonction du risque CV global. Par exemple, si on veut obtenir une réduction d'au moins 50 % et un LDL-C < 70 mg/dl, le choix du traitement médicamenteux dépendra de ce à quoi on peut s'attendre en moyenne: les statines 'd'intensité modérée' permettent d'obtenir une réduction du LDL-C de 30 % en moyenne; avec les statines 'd'intensité élevée', on atteint -50 %, avec la combinaison de statines d'intensité élevée et d'ézétimibe, -65 %, avec des inhibiteurs de la PCSK9, -60 %, avec la combinaison de statines d'intensité élevée et d'inhibiteurs de PCSK9, -75 %, et avec la combinaison de statines d'intensité élevée, d'ézétimibe et d'inhibiteurs de la PCSK9, -85 %. Mais ce sont des projections moyennes. Il existe une variation interindividuelle importante au niveau de la réponse d'un individu à une dose donnée d'une statine donnée. Il est donc essentiel de vérifier l'efficacité et la sécurité du médicament, 4 à 6 semaines après le début du traitement, et de procéder à des ajustements si nécessaire.

Lors du début et du suivi d'un traitement médicamenteux, on prêtera également attention à l'état clinique du patient et aux interactions potentielles avec d'autres médicaments. On sait que les statines peuvent provoquer des troubles et des anomalies musculaires (statin-associated muscle symptoms ou SAMS). Le risque est plus élevé lorsque les statines sont prises avec d'autres médicaments qui subissent un processus de métabolisation similaire et interagissent, comme certains médicaments anti-infectieux et, dans le domaine CV, le vérapamil, le diltiazem, l'amlodipine et l'amiodarone, mais aussi le jus de pamplemousse, par exemple. Le risque de SAMS est plus élevé chez les sujets âgés, les femmes, les personnes ayant un IMC bas, les personnes d'origine asiatique, en cas de comorbidité (p.ex. infection aiguë, hypothyroïdie, insuffisance rénale chronique, VIH, diabète et carence en vitamine D), d'antécédent de douleurs musculaires, de prédisposition génétique, de consommation excessive d'alcool ou d'activité physique intense. Cependant, toutes les douleurs musculaires survenant chez les patients traités par statines ne sont pas dues aux statines. Dans les RCT, l'incidence de SAMS dans les groupes sous statines est nulle ou à peine plus élevée que dans les groupes placebo⁶; dans les études observationnelles, on fait état d'une fréquence comprise entre 10 et 15 %⁷.

Précédemment, les groupes de consensus de la EAS ont établi des synthèses des effets secondaires des statines et de la façon de les gérer^{8, 9}. Un algorithme portant sur l'évaluation et le traitement des SAMS est présenté dans les recommandations de 2019, à la figure 6 du supplément¹.

4 Traitement des dyslipidémies dans différents sous-groupes

4.1 Dyslipidémies familiales

Plusieurs dyslipidémies sont déterminées génétiquement, mais il faut prêter une attention toute particulière à l'HF, qui est associée à un risque très élevé de développement de MCVA à un jeune âge.

On recommande d'y songer spécifiquement pour les patients qui développent des MCVA précoces; la recherche d'une HF est également conseillée chez les personnes ayant des antécédents familiaux de MCV précoces (avant 55 ans chez les hommes et avant 60 ans chez les femmes) et chez les personnes ayant un LDL-C très élevé (> 190 mg/dl).

à cet égard, les Dutch lipid clinic network diagnostic criteria (DLCN)^{1, 10} peuvent être utiles. Dès qu'un cas est identifié, il faut dépister la famille (dépistage en cascade). Une personne souffrant d'HF appartient automatiquement à la catégorie de risque CV global élevé ou très élevé, et les valeurs cibles de LDL-C correspondantes sont d'application (tableaux 1 et 2).

4.2 Femmes

Le traitement des dyslipidémies n'est pas différent chez les femmes et chez les hommes, mais les hypolipémiants - à l'exception des résines, qui sont désormais moins utilisées - ne sont pas indiqués en cas de grossesse prévue ni pendant la grossesse ou l'allaitement.

4.3 Sujets âgés

Chez les sujets âgés souffrant de MCVA, les dyslipidémies sont traitées comme chez les patients plus jeunes.

Pour la prévention primaire, la décision d'instaurer des statines dépendra du risque CV global et des comorbidités. On prêtera une attention particulière à la fonction rénale et aux interactions possibles avec d'autres médicaments. Pour cette raison, on essaiera d'atteindre la valeur cible de LDL-C de manière plus progressive.

4.4 Diabète

Le traitement des dyslipidémies chez les diabétiques dépend de la catégorie de risque CV global à laquelle ils appartiennent (tableau 1). La grande majorité d'entre eux présentent un risque CV global élevé ou très élevé, de sorte que des médicaments sont également nécessaires, parallèlement aux adaptations alimentaires, pour atteindre les valeurs cibles de LDL-C. Les statines constituent le premier choix et, en fonction du résultat, elles peuvent être titrées jusqu'à la dose maximale tolérée, en association ou non avec de l'ézétimibe.

La ESC a récemment publié des recommandations pour la prévention des MCVA chez les diabétiques¹¹.

4.5 Comorbidités cardiovasculaires

• Chez les patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu, sans contre-indications aux statines, il est indiqué d'instaurer immédiatement une statine d'intensité élevée, quel que soit le taux de LDL-C initial. Au bout de 4 à 6 semaines, on évalue le résultat; a-t-on obtenu une réduction de ≥ 50 % du LDL-C et un LDL-C < 55 mg/dl? Le médicament est-il bien toléré? Si nécessaire, on envisage un traitement combiné.
• Chez les patients pour lesquels les valeurs cibles ne sont pas atteintes avec une dose maximale tolérée d'une statine d'intensité élevée associée à de l'ézétimibe, on peut envisager d'ajouter un inhibiteur de la PCSK9.
• Chez les patients qui doivent prochainement subir une PTCA, on peut envisager de les 'recharger' préalablement avec d'une statine d'intensité élevée.
• En soi, l'insuffisance cardiaque et une sténose valvulaire aortique ne sont pas des indications en faveur d'un traitement par hypolipémiants; des statines peuvent être nécessaires, si elles sont indiquées.
• Les patients qui ont présenté un AVC ischémique ou un AIT, ou chez qui on a constaté une artériopathie périphérique, présentent un risque CV global très élevé. On visera une réduction du LDL-C d'au moins 50 % et à un taux de LDL-C < 55 mg/dl.

4.6 Autres comorbidités

• Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique appartiennent aux catégories de risque CV global 'élevé ou très élevé'. Pour atteindre les valeurs cibles de LDL-C, des statines ou l'association d'une statine et d'ézétimibe sont souvent nécessaires chez les patients qui ne sont pas dépendants de la dialyse. Les patients qui étaient déjà traités avec une statine ou un traitement combiné avant le début de la dialyse peuvent poursuivre ce traitement, surtout s'ils présentent également une MCVA. Chez les patients sans MCVA qui sont dépendants de la dialyse, on n'instaure pas de statines.
• Les patients qui ont subi une transplantation peuvent tirer des avantages d'un traitement par statines. On commence par une faible dose et on prête une attention particulière aux interactions possibles avec d'autres médicaments, en particulier la ciclosporine.
• Les patients souffrant de maladies psychiatriques graves courent un risque accru de MCVA. Pour ces patients, le traitement des dyslipidémies n'est pas différent, mais il faut davantage veiller à la bonne compliance thérapeutique et aux modifications du mode de vie.
• Les patients souffrant d'affections inflammatoires chroniques à médiation immune courent un risque accru de MCVA. En soi, ces affections ne constituent toutefois pas une indication en faveur du traitement hypolipémiant.

5 En conclusion

Ces nouvelles recommandations comprennent également des chapitres sur l'inflammation, sur le rapport coût-efficacité d'un traitement des dyslipidémies, des recommandations sur la surveillance des lipides et des enzymes, des stratégies pour adapter les habitudes de vie et optimiser la compliance thérapeutique, et sur les connaissances qui font encore défaut en la matière.

Des informations complémentaires figurent encore dans un supplément électronique; les recommandations reposent sur 608 références.

Je vous souhaite une agréable lecture, et j'attire surtout votre attention sur l'implémentation de ces recommandations en pratique clinique.

Références

1. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J, 2019, doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
2. Catapano, A.L., Graham, I., De Backer, G. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J, 2016, 37, 2999-3058.
3. Mensink, R.P., Zock, P.L., Kester, A.D., Katan, M.B. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr, 2003, 77, 1146- 1155.
4. Mozaffarian, D., Aro, A., Willett, W.C. Health effects of trans-fatty acids: experimental and observational evidence. Eur J Clin Nutr, 2009, 63, S5-S21.
5. HGR-Hoge Gezondheidsraad. Voedingsaanbevelingen voor de Belgische volwassen bevolking met een focus op voedingsmiddelen-2019. Advies van de Hoge Gezondheidsraad nr 9284.
6. Finegold, J.A., Manisty, C.H., Goldacre, B. et al. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol, 2014, 21, 464- 474.
7. Bruckert, E., Hayem, G., Dejager, S. et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients-the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther, 2005, 19, 403-414.
8. Stroes, E.S., Thompson, P.D., Corsini, A. et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J, 2015, 36, 1012-1022.
9. Mach, F., Ray, K.K., Wiklund, O. et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J, 2018, 39, 2526-2539.
10. Defesche, J.C., Lansberg, P.J., Umans- Eckenhausen, M.A., Kastelein, J.J. Advanced method for the identification of patients with inherited hypercholesterolemia. Semin Vasc Med, 2004, 4, 59-65.
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