Introduction

Une cardiomyopathie est une entité clinique cardiologique associant une altération de la fonction cardiaque et des anomalies structurelles du myocarde pouvant être visualisées à l'aide d'une ou de plusieurs techniques d'imagerie, notamment l'échocardiographie ou la résonance magnétique cardiaque (IRMc). Environ 1 européen sur 300 souffre de l'une ou l'autre forme de cardiomyopathie. La Société Européenne de Cardiologie (ESC ; www.escardio.org) a récemment mis l'accent sur l'intérêt du dépistage génétique dans le cadre des cardiomyopathies. Une récente étude de grande envergure¹ a permis de conclure qu'environ quatre cardiomyopathies sur dix étaient d'origine génétique! Cette étude a été réalisée en se basant sur le premier registre officiel des patients atteints de cardiomyopathie en Europe et fait partie de l'initiative du programme EORP (EURObservational Research Programme) de l'ESC². Le groupe d'affections constitué des cardiomyopathies est une cause importante de mort subite et d'insuffisance cardiaque chez les personnes jeunes³. Le principal facteur sous-jacent expliquant ce fait est l'apparition d'arythmies ventriculaires sévères. Malheureusement, le dépistage est encore trop peu pratiqué dans le cadre de ces affections (tant en ce qui concerne la détection des arythmies chez les patients index qu'en ce qui concerne la réalisation d'un examen génétique chez les membres de la famille de ces patients), même si l'on sait que l'implantation d'un défibrillateur peut sauver des vies^{4, 5}. L'étude de Charron¹ mentionnée ci-dessus a indiqué que la réalisation de tests diagnostiques corrects fait gravement défaut chez pas moins d'un tiers des patients. Il est donc crucial d'accorder une attention plus élevée aux examens cardiogénétiques et à leur utilisation dans la pratique clinique.

La présence ou l'absence d'anomalies génétiques spécifiques est un facteur déterminant le pronostic chez les patients atteints d'une cardiomyopathie: quelques exemples

De manière sommaire, on peut distinguer quatre catégories de cardiomyopathies: la cardiomyopathie hypertrophique (CMH), la cardiomyopathie dilatée (CMD), la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD) et la cardiomyopathie restrictive (CMR)³. On décrit également une cardiomyopathie de non-compaction du ventricule gauche (NCVG), mais ce type d'affection correspond plutôt à une description morphologique, elle peut être l'expression de plusieurs cardiomyopathies sous-jacentes et ne semble donc pas (du moins pour l'instant) constituer une entité à part entière⁶. Ce qui est beaucoup plus pertinent d'un point de vue clinique, c'est le fait que la présence de mutations au niveau de certains gènes ou de mutations spécifiques est un facteur déterminant le pronostic des patients et/ou influençant le risque d'arythmies - beaucoup plus encore que le phénotype clinique, morphologique ou échocardiographique. Un exemple de mutation génique déterminant le pronostic sera décrit pour chacune de ces cardiomyopathies afin d'illustrer l'intérêt du dépistage cardiogénétique.

Les mutations du gène de la lamine A/C (LMNA) au cours de la cardiomyopathie dilatée (CMD) sont associées à un risque élevé de troubles de la conduction (dysfonction du noeud sinusal, bloc auriculoventriculaire) et ces patients présentent également un risque élevé de tachycardie supraventriculaire (notamment de fibrillation auriculaire), d'arythmies ventriculaires (50 %) et de mort subite⁷. En raison de ce risque élevé, un défibrillateur (ICD) est souvent implanté lorsqu'il existe une indication pour la mise en place d'un pacemaker⁸. Une étude européenne multicentrique de grande envergure a révélé qu'il existe quatre facteurs de risque indépendants favorisant l'apparition d'arythmies ventriculaires malignes, à savoir la présence de tachycardies ventriculaires 'non soutenues', une fraction d'éjection du ventricule gauche de < 45 % au cours de la première évaluation, le sexe masculin et la présence d'un type spécifique de mutation menant à un raccourcissement de la protéine LMNA. Les arythmies malignes survenaient uniquement chez les individus présentant au moins 2 de ces facteurs de risque et il existait un effet cumulatif de plusieurs facteurs de risque. Il est fréquent que les porteurs d'une mutation du gène LMNA présentent déjà des anomalies de l'ECG avant même l'apparition d'un phénotype clinique. Les symptômes d'une CMD liée à une mutation du gène LMNA apparaissent en moyenne vers l'âge de 20 ans. Il est donc conseillé de réaliser une échocardiographie et un ECG dès l'âge de 10 à 12 ans chez les porteurs de la mutation⁹. En cas d'anomalies de l'ECG, il est indiqué de réaliser un enregistrement Holter complémentaire⁹.

Les mutations du gène de la titine (TTN) sont également une cause importante de cardiomyopathie dilatée. Environ 20 % des personnes atteintes d'une CMD présentent une mutation au niveau de parties spécifiques de ce gène, menant au raccourcissement de la protéine titine. Même si les premiers rapports donnaient l'impression que cette mutation était la cause d'une CMD sévère, des éléments plus nombreux indiquent maintenant que la CMD liée à une mutation du gène TTN répond correctement à la thérapie standard¹⁰ et que la combinaison de facteurs 'exogènes' tels qu'une grossesse, la consommation d'alcool, une chimiothérapie et une myocardite, induit une CMD plus sévère ou d'apparition plus précoce^11-13.

Même si elle est très rare, la mutation du gène LAMP2 (protéine de la membrane lysosomale de type 2) est associée à une cardiomyopathie hypertrophique (CMH) souvent d'évolution rapide et mortelle à un jeune âge (au cours de la trentaine). Il est fréquent qu'à court terme, les patients atteints d'une CMH associée à cette mutation fassent l'objet d'une sélection pour une transplantation cardiaque¹⁴, contrairement aux patients présentant d'autres mutations qui s'expriment souvent plutôt d'une manière peu active¹⁵.

Au cours de la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD), la corrélation entre les anomalies génétiques et le phénotype clinique est très complexe. Cinq gènes liés aux desmosomes pouvant causer la maladie ont été identifiés, mais seulement 30 à 50 % de tous les patients atteints de CAVD présentent une mutation au niveau d'un de ces gènes (au moins), ce qui laisse supposer qu'il existe encore un nombre important de gènes non identifiés¹⁶. Certains patients atteints de CAVD présentent plus d'une seule anomalie génétique au niveau d'un même gène (hétérozygotie composée) ou au niveau d'un deuxième gène complémentaire (hétérozygotie digénique). Par exemple, une mutation du gène de la plakophiline-2 (PKP2), une anomalie fréquente chez les patients atteints de CAVD, est insuffisante pour induire un phénotype identifiable^{17, 18}. De même, en cas de mutations du gène PKP2, il semble plus évident que l'entrainement sportif intensif ou l'effort physique contribue à l'expression du phénotype¹⁹. Une cause importante de CAVD est la mutation R14del au niveau du gène PLN (phospholamban) qui provient d'un ancêtre lointain (gène fondateur) ; cette mutation a été observée chez 10 à 15 % des patients atteints de CAVD (et de CMD) issus des Pays Bas et sa présence a également été démontrée entre-temps en Belgique.²⁰

Les trois causes les plus fréquentes de cardiomyopathie restrictive (CMR) sont l'amyloïdose cardiaque, la sarcoïdose cardiaque et l'hémochromatose cardiaque. Mais il existe également des mutations génétiques qui peuvent être la cause directe de cette affection. Un exemple est la CMR autosomique récessive, qui est souvent fatale durant l'enfance. Un certain nombre de mutations sont décrites, notamment la mutation du gène de la troponine I2 et de la troponine I3 (TNNT2/TNNI3) ainsi que celle du gène de la chaine lourde de la myosine 7 (MYH7)²¹. Chez les jeunes patients suspectés d'avoir une CMR, il est donc également indiqué de réaliser un dépistage génétique ciblé.

Enfin, la cardiomyopathie de non-compaction du VG est une affection assez rare se caractérisant souvent par la présence de mutations au niveau des mêmes gènes que les autres formes de cardiomyopathies. Des rapports décrivent également la présence de mutations chez des patients ayant une cardiomyopathie de NCVG associée à d'autres anomalies congénitales telles que des défauts du septum ou une malformation d'Ebstein (cette association pouvant résulter d'un trouble du développement embryonnaire). Les mutations du gène de l'alpha- tropomyosine (TPM1) ou du gène MYH7 (gène de la chaîne lourde bêta de la myosine) sont décrites pour cette pathologie. Le dépistage génétique est donc également recommandé chez les patients présentant une cardiomyopathie de NCVG associée ou non à d'autres anomalies congénitales²².

Conséquences thérapeutiques du dépistage génétique

La présence d'un risque accru d'arythmies potentiellement fatales peut avoir des conséquences importantes, mais il est possible de prévenir considérablement le risque lié à la mort subite grâce à l'implantation d'un défibrillateur ICD^{4, 5}. L'insuffisance du dépistage génétique des patients peut donc avoir des conséquences importantes pour le patient luimême mais aussi pour les membres de sa famille! Au cours de l'étude de Charron¹, deux tiers des membres de la famille des patients index ont été diagnostiqués grâce à un dépistage familial élargi, incluant la réalisation d'une échocardiographie transthoracique et d'un électrocardiogramme (ECG). Dans de nombreux cas, le tableau clinique était de même sévérité que celui du patient index, avec une même fréquence et une même gravité des symptômes et la nécessité d'une implantation d'un ICD. Au cours de l'étude, des tests génétiques ont été réalisés chez 36 % des patients, ce qui représente déjà une augmentation par rapport à la situation datant d'il y a dix ans²³, mais le dépistage reste encore largement insuffisant. Les patients et les membres de leur famille ayant une mutation confirmée doivent faire l'objet d'un suivi cardiologique à des moments définis en vue de détecter à temps l'apparition de plaintes ou de symptômes et d'établir une stratégie thérapeutique adéquate. L'étude a également mis en évidence d'autres éléments intéressants: il est notamment apparu que certains membres de la famille des patients index pouvaient déjà être diagnostiqués à un âge très jeune (avant l'âge de 10 ans) tandis que d'autres étaient âgés de plus de 70 ans. Pour cette raison, les auteurs proposent une adaptation - considérable - des directives relatives au dépistage familial, afin que ces patients puissent également entrer en ligne de compte pour le dépistage.

Cardiogénétique: rôle de la collaboration multidisciplinaire dans les centres d'expertise

En se basant sur les résultats de la base de données du programme EORP pour la cardiomyopathie, on peut déclarer que les centres d'expertise sont nécessaires au niveau national et européen pour assurer le suivi des patients atteints de cardiomyopathie - et des membres de leur famille. Les critères suivants ont été énoncés pour ces centres:

• il doit être possible de détecter les arythmies potentiellement fatales dans le centre ;
• le centre doit disposer de l'expertise nécessaire pour évaluer la fonction cardiaque de manière adéquate, ce qui inclut la possibilité de réaliser des examens de résonnance magnétique ;
• il doit être possible de détecter les causes rares de cardiomyopathies ;
• il doit être possible de demander, réaliser et interpréter correctement une analyse de mutation génétique chez ces patients, et si nécessaire, un dépistage doit pouvoir être réalisé chez les membres de la famille des patients.

Les auteurs de cet article estiment que pour certains aspects, en particulier la consultation génétique et l'interprétation des données génétiques, un certain nombre de centres universitaires répondent mieux aux critères énoncés ci-dessus. Cette expertise cardiogénétique pourrait - dans le cadre des évolutions au sein du système hospitalier belge sur le plan de la mise en réseau - sans doute être organisée d'une manière optimale dans le domaine des 'soins hyperspécialisés'.

Conclusion et perspective d'avenir

Au cours des deux dernières décennies, le recours au dépistage est de mieux en mieux accepté d'une manière générale, mais à l'heure actuelle, son bien-fondé est également établi par de nombreuses données: l'intérêt du dépistage des anomalies génétiques comme cause sousjacente de diverses cardiomyopathies ne peut certainement pas être surestimé. Dès lors, il est non seulement important de sensibiliser les cardiologues à l'intérêt de ce dépistage, mais il faut également pouvoir disposer de structures offrant l'expertise nécessaire pour interpréter les analyses génétiques et en gérer les conséquences cliniquement pertinentes. Le cardiologue spécialisé dans l'insuffisance cardiaque et ayant un intérêt pour la cardiogénétique a bien sûr un rôle à jouer dans ce dépistage, mais c'est encore davantage le cas pour le spécialiste en génétique clinique ayant les connaissances et un intérêt pour la cardiologie. L'introduction de cette spécialisation pourrait même représenter une économie de coûts dans le domaine des soins de santé²⁴. Cette mise en commun souhaitable des idées et de l'expertise de ces deux domaines est nécessaire pour aller au-delà d'une simple réalisation de tests de dépistage génétique. En effet, les résultats de ces tests doivent être utilisés pour améliorer les soins du patient atteint d'insuffisance cardiaque et ils doivent être mis en corrélation avec les résultats cliniquement pertinents tels que l'effet du pronostic sur le plan de la mortalité, mais aussi de la morbidité (rapidité d'évolution de la maladie, risque d'arythmies, sélection pour la transplantation cardiaque, etc.). Les auteurs sont convaincus qu'à ce niveau, des étapes importantes doivent encore être franchies en Belgique, mais aussi que l'attitude à adopter est déjà clairement indiquée, avec ces deux pistes à suivre: (a) augmenter le dépistage génétique systématique chez les patients souffrant d'une cardiomyopathie, et (b) favoriser une collaboration étroite avec les spécialistes en génétique clinique.

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