Les NOAC continuent à livrer des informations: de nouvelles données augmentent la sécurité

D'où proviennent ces nouvelles données? (Professeur Zamorano, Madrid)

Voilà déjà un moment que les NOAC n'ont plus rien de 'nouveau': on ne peut plus en faire abstraction dans le cadre du traitement des thrombo-embolies veineuses et de la prévention des AVC chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. Alors que le 'N' de 'NOAC' signifiait auparavant 'Nouveaux', on parle désormais d'anticoagulants oraux 'non vitamine K-dépendants'. Bien qu'ils soient testés et utilisés depuis près de 10 ans, de nouvelles données continuent à être publiées, qui peuvent nous aider à utiliser les NOAC avec une sécurité encore accrue.

L'anticoagulation prévient les AVC et sauve des vies

Ce n'est que dans les années 90 qu'une série de petites études ont démontré que les antagonistes de la vitamine K (AVK) peuvent protéger les patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) des AVC (60 % de réduction du risque d'AVC) et qu'ils peuvent même prolonger leur vie. Il ne faut traiter que 10 patients pendant un an pour éviter un décès supplémentaire; l'anticoagulation chez les patients souffrant de FA constitue dès lors un des moyens les plus puissants de réduire la mortalité cardiovasculaire. Toutefois, un traitement par AVK s'avère souvent difficile, tant pour le médecin que pour le patient, en raison de leur effet imprévisible et des nombreuses interactions avec l'alimentation et des médicaments. Les avantages indéniables des anticoagulants restent dès lors souvent sous-exploités, surtout chez les patients qui pourraient en tirer le plus de bénéfices.

L'apparition des NOAC: de l'espoir au traitement de première ligne

Le développement des NOAC, qui peuvent être utilisés à dose fixe, sans monitoring, a suscité l'espoir d'un traitement plus simple pour ces patients. La question cruciale était naturellement de savoir si une dose fixe de ces produits récents, sans aucune forme de monitoring, pouvait être aussi efficace et sûre que les AVK habituels. Pour répondre à cette question, quatre études cliniques de très grande envergure ont été conduites entre 2009 et 2013, lors desquelles les quatre NOAC enregistrés (le dabigatran, un inhibiteur de la thrombine, et l'apixaban, le rivaroxaban et l'edoxaban, des inhibiteurs du facteur Xa) ont été comparés à la warfarine.

Ces études, qui ont inclus en tout plus de 70 000 patients, sont résumées dans la méta-analyse de Ruff et al. (Lancet, 2013). Ensemble, ces études ont véhiculé un message clair, estime Zamorano: chez les patients souffrant de FA, les NOAC, administrés à dose fixe et sans monitoring, protègent encore plus des AVC que la warfarine, déjà très puissante. En outre, cette protection supérieure n'a pas lieu au détriment de la sécurité; au contraire, un traitement par un NOAC induit un risque moindre d'hémorragies sévères qu'un traitement par warfarine. Il est important de noter que la diminution la plus forte du risque hémorragique s'observe pour les hémorragies fatales et intracrâniennes, avec une diminution de plus de 60 %. Enfin, le groupe des NOAC entraîne encore une diminution additionnelle de la mortalité, qui s'ajoute aux effets bénéfiques déjà bien connus de la warfarine.

Bien que les données de ces vastes études soient en grande partie homogènes, il faut néanmoins pointer quelques différences. Ainsi, l'efficacité accrue des NOAC est essentiellement médiée par l'apixaban et le dabigatran, tandis que le risque hémorragique moindre est essentiellement dû à l'apixaban et à l'edoxaban.

Les nouvelles données au sujet des NOAC améliorent les connaissances et la confiance

Grâce à leur efficacité supérieure, à leur sécurité et à la diminution de la mortalité, les NOAC sont préconisés en première intention par les recommandations internationales actuelles, pour protéger les patients souffrant de FA des AVC. Toutefois, depuis ces vastes études, les connaissances au sujet de l'anticoagulation chez les patients souffrant de FA n'ont cessé de progresser. Lors de ce symposium, on a résumé les nouvelles connaissances issues de trois sources de données différentes (tableau 1).

La première source d'information est constituée par les nouvelles analyses des quatre vastes études susmentionnées au sujet des NOAC. Une deuxième source d'information importante est constituée par les nouvelles études cliniques, mises sur pied pour répondre à des questions spécifiques, comme l'utilisation de NOAC en cas de cardioversion et chez les patients souffrant d'un SCA (syndrome coronarien aigu). Enfin, des éléments issus des banques de données des assurances et des institutions de soins de santé aident à mieux comprendre comment les NOAC sont utilisés 'en pratique réelle'.

Par le passé, il n'y avait pas d'autre option que les AVK, qui sont donc devenus le traitement de référence pour tous les patients. À présent, grâce à l'énorme quantité de données, on a plus d'informations que jamais au sujet du traitement par NOAC ou par AVK, de sorte que le médecin peut orienter ses choix thérapeutiques sur la base de données de qualité.

La puissance de grands nombres de patients, associée à la précision des études cliniques randomisées: nouvelles notions issues des études sur les NOAC

Le suivi rigoureux des patients lors d'une étude clinique permet de collecter des données très précises au sujet du type de patients, de l'évolution du traitement et des circonstances et des conséquences des AVC autant que des hémorragies. La combinaison de cette précision et de la puissance des grands nombres de patients inclus dans les études de phase III offre une richesse immense de données d'étude à propos d'un spectre varié de sous-groupes de patients. Le Professeur Zamorano a donné un aperçu des sous-études déjà publiées de l'étude ARISTOTLE, qui a comparé l'apixaban à la warfarine. Ces dernières années, cette banque de données a fourni plus de 40 nouvelles analyses, donnant des informations détaillées au sujet du risque d'AVC et d'hémorragies, notamment chez les patients âgés, les insuffisants rénaux, les diabétiques, les hypertendus, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou de maladies coronariennes, et bien d'autres encore. Le tableau 2 reprend une sélection de ces études.

Les NOAC dans des situations spécifiques: nouvelles études cliniques et études en cours

L'enregistrement et l'utilisation croissante des NOAC ont donné le signal de départ de nouvelles études cliniques, conçues spécifiquement pour répondre aux questions et problèmes fréquents. Certaines de ces études ont déjà été présentées, tandis que d'autres sont encore en cours et livreront leurs résultats durant les prochaines années.

Données 'real world': complémentaires aux études cliniques

Bien que les études cliniques constituent la référence pour évaluer l'effet d'un nouveau traitement, il existe des éléments essentiels qui, par définition, ne peuvent être examinés dans une étude clinique. Ainsi, une étude clinique ne peut donner d'informations au sujet du nombre de patients qui ne sont pas traités, ni pour quelles raisons. En outre, les données 'real world' permettent également d'évaluer comment un traitement fonctionne chez des patients sélectionnés et suivis de manière moins stricte que lors d'une étude clinique. L'introduction des NOAC en pratique clinique a été associée à un grand nombre d'études de population de très grande envergure, qui donnent également une idée claire de l'utilisation, de l'efficacité et de la sécurité des anticoagulants chez les patients souffrant de FA. Les autres orateurs de ce symposium ont résumé la façon dont ces nouvelles données se traduisent pour le traitement quotidien des patients.

NOAC: protégez les patients vulnérables! (Professeur Halvorsen, Oslo)

Au fur et à mesure du vieillissement, on observe une détérioration physiologique de la fonction rénale et de la réserve cardiaque. Les patients âgés ont en outre plus souvent l'une ou l'autre affection susceptible de causer des problèmes, et ils sont plus souvent polymédiqués. Suite à la combinaison de ces facteurs de risque, les patients âgés courent un risque accru d'AVC autant que d'hémorragies, a expliqué le Professeur Halvorsen. Les données de l'étude ARISTOTLE indiquent en effet que les patients de plus de 75 ans courent un risque accru de décès, d'AVC, d'hémorragies majeures et d'hémorragies intracrâniennes.

Pour bon nombre de médecins, ce risque d'hémorragies est une raison importante de ne pas donner d'anticoagulants à ce groupe de patients vulnérables. À tort, selon le Professeur Halvorsen: le risque d'AVC chez les patients souffrant de FA augmente beaucoup plus vite, avec l'âge, que le risque hémorragique. C'est non seulement le cas dans les études cliniques, mais ce constat est également confirmé par des données 'real world' issues du registre PREFER-AF. Les patients de plus de 85 ans qui ne reçoivent pas d'anticoagulants courent un risque annuel d'AVC de 6,3 %, et un risque annuel d'hémorragies sévères de 4,2 %. Si on traite ces patients âgés par anticoagulants, le risque d'AVC passe de 6,3 à 4,3 %, tandis que le risque d'hémorragies ne diffère pas significativement de celui observé chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants (4,0 vs 4,2 %). 'Ne vous laissez pas guider par la peur', a déclaré le Professeur Halvorsen, en écho au message 'no tinc por' qui a résonné lors du congrès de l'ESC - et dans tout Barcelone - après les attentats perpétrés sur Las Ramblas, quelques jours auparavant.

Les patients vulnérables sont précisément ceux qui peuvent tirer le plus de bénéfices des anticoagulants, surtout s'ils peuvent être donnés en toute sécurité. Dans ce groupe, le risque hémorragique moindre et surtout la réduction des hémorragies fatales et intracrâniennes en cas de traitement par NOAC constituent un avantage important, comparativement aux AVK. Ceci est confirmé dans les sous-analyses des études sur les NOAC: jusqu'à 40 % des patients de ces études avaient plus de 75 ans, et plusieurs milliers de patients avaient même plus de 85 ans. Le bénéfice net des NOAC par rapport aux AVK est le plus important chez les patients âgés.

Le Professeur Halvorsen a également cité sa propre étude de population au départ de la banque de données norvégienne nationale, où plus de la moitié des patients souffrant de FA a plus de 75 ans. Bien que la qualité du monitoring des AVK soit très haute en Norvège, un traitement de sujets âgés au moyen de dabigatran ou d'apixaban était associé à une diminution de 15 à 28 % du risque d'hémorragies sévères, par rapport à un traitement par AVK, et ce, après un contrôle pour d'autres variables possibles.

Si les sujets âgés constituent assurément un groupe vulnérable, tant les études cliniques que des études de population étayent les bénéfices des anticoagulants dans ce groupe, et en particulier ceux des NOAC. Le Professeur Halvorsen a enfin fait référence à la classification FORTA (Fit for the Aged), une classification émanant de 10 experts européens indépendants qui, sur la base des données disponibles, classent les médicaments en fonction de leur sécurité et de leur utilité prouvée chez les sujets âgés. Un score A ou B indique des bénéfices prouvés, tandis que les produits ayant un score C ou D doivent vraisemblablement ou certainement être évités chez les sujets âgés. La plupart des NOAC se voient ici attribuer un score B, avec même un score A pour l'apixaban. Notons que la phenprocoumone, l'AVK le plus utilisé en Flandre, se voit attribuer un score C, et est donc déconseillée chez les patients âgés.

La FA est rarement isolée: quid des patients présentant une autre pathologie cardiaque? (Professeur Hohnloser, Francfort)

Les grandes études de population indiquent que les patients souffrant de FA présentent aussi fréquemment d'autres pathologies cardiovasculaires. Ainsi, on observe de l'insuffisance cardiaque chez près de la moitié des patients souffrant de FA, des valvulopathies chez près de 2 patients sur 3 souffrant de FA, et un tiers des patients souffrant de FA ont également une cardiopathie ischémique.

Cardiopathies ischémiques: quid après une intervention coronaire aiguë?

Dès l'introduction, le Professeur Zamorano a déjà donné l'exemple de la situation difficile, mais fréquente, dans laquelle des patients souffrant de FA doivent subir une intervention coronaire aiguë. Ces dernières années, deux études ont été présentées, qui ont comparé une stratégie basée sur un NOAC à une stratégie basée sur des AVK, tandis qu'une troisième étude, plus vaste, est toujours en cours dans ce contexte. L'étude PIONEER-AF PCI a comparé le risque hémorragique après la mise en place d'un stent coronaire chez 2 200 patients traités par diverses combinaisons d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Comparativement à la combinaison classique de warfarine et d'une double thérapie antiagrégante plaquettaire, on notait un risque hémorragique moindre, tant avec la combinaison de rivaroxaban 15 mg par jour et de clopidogrel qu'avec la triple combinaison de rivaroxaban 2 x 2,5 mg par jour, d'aspirine et de clopidogrel. Dans l'étude RE-DUAL PCI, une étude comparable avec du dabigatran, il s'est avéré que la combinaison de dabigatran et de clopidogrel ou de ticagrelor provoquait moins d'hémorragies que la combinaison de warfarine, de clopidogrel et d'aspirine. L'étude AUGUSTUS, avec l'apixaban, est la plus vaste étude dans ce contexte: chez près de 5 000 patients subissant une intervention coronaire, on a comparé en tout quatre combinaisons différentes d'apixaban ou de warfarine avec un ou deux antiagrégants plaquettaires. Dans le courant des prochaines années, cette étude contribuera à répondre aux questions encore en suspens.

Maladies valvulaires et FA: les NOAC sont-ils un bon choix?

Les anciennes recommandations faisaient souvent une distinction entre FA 'valvulaire' et 'non valvulaire'. Étant donné que les études cliniques avec les NOAC ont été conduites chez des patients souffrant de FA 'non valvulaire' (FANV), on pourrait déduire à tort que deux tiers des patients souffrant de FA, qui présenteraient une quelconque pathologie valvulaire, n'entreraient pas en ligne de compte pour ce traitement sûr et efficace, a expliqué le Professeur Hohnloser.

Les recommandations actuelles sont plus claires: la FA 'valvulaire' ne concerne que les patients souffrant d'une sténose mitrale due à une pathologie valvulaire rhumatismale et les patients porteurs de prothèses valvulaires mécaniques. Ces groupes constituent une minorité des patients souffrant de valvulopathies.

Le Professeur Hohnloser a présenté l'analyse de Renda et al., en 2017, au sujet de patients souffrant de valvulopathies, inclus dans les études cliniques sur les NOAC. En tout, plus de 12 000 patients présentaient une certaine forme d'affection valvulaire, essentiellement une insuffisance mitrale modérée à sévère et une sténose aortique modérée à sévère. Dans ce groupe de patients souffrant de valvulopathies, l'efficacité des NOAC par rapport à la warfarine était même encore plus évidente que chez les patients indemnes de maladies valvulaires, avec une réduction de 30 % du risque de développer un AVC ou une embolie systémique (contre une réduction de 16 % chez les patients indemnes de maladies valvulaires). En revanche, les maladies valvulaires n'avaient aucune influence sur le risque hémorragique.

Par ailleurs, l'étude ARISTOTLE comptait également un petit groupe d'un peu plus de 100 patients porteurs d'une prothèse valvulaire biologique. Bien que les chiffres soient trop petits pour permettre des analyses statistiques formelles, rien ne suggérait que l'effet de l'apixaban soit différent de celui de la warfarine chez ces patients.

Enfin, le Professeur Hohnloser a encore mentionné l'étude ATLANTIS, en cours, qui examine l'utilisation d'apixaban dans le groupe croissant de patients subissant une procédure TAVI.

Insuffisance cardiaque et FA: une association fréquente et dangereuse

D'un point de vue physiopathologique, l'insuffisance cardiaque et la FA sont intercorrélées selon un cercle vicieux: l'insuffisance cardiaque et les modifications neurohumorales et structurelles cardiaques y associées augmentent le risque de FA, tandis que la FA chronique influence négativement la fonction cardiaque. L'association d'insuffisance cardiaque et de FA est non seulement fréquente, mais aussi dangereuse, car elle augmente le risque de décès, d'hospitalisations et de complications.

Le Professeur Hohnloser a passé en revue les données de près de 40 000 patients souffrant d'insuffisance cardiaque inclus dans les études cliniques sur les NOAC, publiées par Xiong et al. en 2015. Ces données indiquent que les NOAC sont au moins aussi efficaces que les AVK dans ce groupe de patients difficiles, avec une réduction significative des complications thrombotiques si les patients se voient prescrire la dose plus élevée de NOAC. Dans ce sous-groupe également, les NOAC étaient associés à un risque significativement plus faible d'hémorragies sévères: leur fréquence était réduite de 30 % sous NOAC, par rapport aux AVK. Pour les patients insuffisants cardiaques qui ont besoin d'une anticoagulation, les NOAC semblent donc un choix plus sûr, et au moins aussi efficace.

Données concrètes: les promesses des études cliniques se réalisent (Professeur Lip, Birmingham)

Personne ne doute que les études cliniques randomisées constituent la base scientifique la plus solide pour évaluer un traitement, a déclaré le Professeur Lip dès le début de son exposé. Malgré tout, ces études comportent un inconvénient essentiel: elles peuvent uniquement évaluer si un traitement fonctionne dans des conditions 'idéales', en l'occurrence dans un groupe sélectionné et homogène de patients qui respectent scrupuleusement les instructions thérapeutiques. Les données 'concrètes' (RWE, real world evidence) sont la seule source de données permettant de répondre à une question potentiellement encore beaucoup plus importante: qu'en est-il si ce traitement est utilisé à grande échelle chez des patients non sélectionnés? De même, seules les RWE permettent de savoir quels patients ne sont pas traités, et pourquoi.

Cette puissance des RWE implique toutefois une importante limitation, a nuancé le Professeur Lip. Non seulement, en pratique, les données sont souvent collectées de manière moins précise que dans une étude clinique, mais, en outre, il est plus difficile de comparer les groupes: ici, les différences sur le plan du traitement ne sont pas la conséquence d'une randomisation, mais sont déterminées par des choix raisonnés du médecin. De ce fait, il existe toujours un risque d'interprétations erronées, qui peuvent être évitées au mieux par le biais d'interventions statistiques.

Depuis qu'on utilise les NOAC, plusieurs centaines de milliers de patients ont été inclus dans des études basées sur des banques de données de compagnies d'assurances, d'institutions de soins de santé ou d'institutions de recherche. Il ne semble donc pas simple de résumer ces données de manière concise. Pourtant, le message est très univoque, a expliqué le Professeur Lip. Deitelzweig a résumé 26 grandes études de population, dans une publication parue plus tôt cette année, et les résultats de toutes ces études sont étonnamment similaires. Quels que soient la source des données, le pays de l'étude ou sa source de financement, les résultats sont pratiquement identiques aux résultats des études cliniques. Ainsi, les différents NOAC utilisés dans toutes ces études portant sur des patients non sélectionnés sont au moins aussi efficaces, si pas plus, que les AVK. Ceci est confirmé dans une étude américaine lors de laquelle l'apixaban réduisait le risque d'AVC de 30 % et le risque d'hémorragies sévères de 40 %, par rapport à la warfarine.

Une étude allemande du Professeur Hohnloser, portant sur plus de 35 000 patients, est particulièrement intéressante pour notre pays, car elle a comparé le rivaroxaban, l'apixaban, l'edoxaban et le dabigatran par rapport à la phenprocoumone, l'AVK le plus utilisé en Belgique. Cette énorme étude indique un risque similaire d'hémorragies sévères avec le dabigatran et le rivaroxaban, par rapport à la phenprocoumone, et un risque hémorragique moindre avec l'apixaban par rapport à la phenprocoumone. Il faut toutefois noter que, bien que le nombre total d'hémorragies sévères fût identique, le risque d'hémorragies gastro-intestinales était accru chez les patients traités par rivaroxaban.

Plus de données, plus de confiance

L'anticoagulation chez les patients souffrant de FA est l'une des interventions les plus efficaces pour réduire la mortalité cardiovasculaire et le risque d'AVC invalidants. Les premières études cliniques avec les NOAC ont non seulement confirmé l'espoir que ces avantages connus puissent être obtenus au moyen d'un traitement simple, facile à utiliser pour le patient et le médecin, mais elles ont aussi démontré que ces nouveaux traitements sont encore plus efficaces, et surtout plus sûrs. Grâce à ces études, les NOAC constituent désormais le premier choix pour la majorité des patients souffrant de FA. Depuis ces études, on dispose d'une richesse de données sans précédent, au sujet de l'utilisation d'AVK ou de NOAC chez les patients souffrant de FA, dans des situations divergentes et avec des profils de risque différents. Ces nouvelles données concordent avec les études cliniques, et confirment les avantages des NOAC chez les patients vulnérables, les patients qui doivent subir des procédures et les patients souffrant d'autres affections, y compris l'insuffisance cardiaque et les maladies valvulaires.

Ces prochaines années, de plus amples analyses de cette mine de données ainsi que les résultats des études cliniques en cours contribueront encore à répondre aux questions en suspens.