Les inhibiteurs de la PCSK9 constituent une nouvelle classe médicamenteuse très prometteuse pour la prévention des maladies cardiovasculaires, grâce à la puissante réduction du cholestérol LDL sérique qu'ils peuvent induire. Ces anticorps monoclonaux réduisent le LDL en inhibant la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), ce qui entraîne une diminution de la dégradation des récepteurs des LDL et une augmentation de la recirculation des récepteurs à la surface cellulaire des hépatocytes. Toutefois, cette diminution du cholestérol LDL reste un marqueur de substitution, car on ne dispose pas encore de données concrètes au sujet des bénéfices effectifs des inhibiteurs de la PCSK9 sur les résultats cardiovasculaires cliniques. Lors de ce symposium satellite, le Prof. Dr Wolfgang Koenig (Deutsches Herzzentrum Münich) et le Prof. Dr Kausik Ray (Imperial College London) ont étayé l'impact clinique escompté de cette nouvelle classe médicamenteuse, dans l'attente de plus amples études ayant pour but de démontrer une réduction de l'athéromatose coronaire et des événements cardiovasculaires.

Les inhibiteurs de la PCSK9: impact sur la régression des plaques?

Ces vingt dernières années, les études cliniques ont formellement prouvé que la diminution du LDL (essentiellement grâce à des statines) est capable de réduire le risque de syndromes coronariens aigus et d'AVC ischémiques. Toutefois, le mécanisme sous-tendant l'amélioration des résultats cliniques reste controversé. En effet, la diminution du cholestérol n'entraîne qu'une réduction minime du degré de sténose luminale dans les études angiographiques, l'effet clinique étant vraisemblablement médié par une stabilisation des plaques; il s'ensuit que ces plaques entraînent moins de complications thrombotiques. Histologiquement, un traitement intensif par statines a entraîné une diminution du noyau lipidique, une augmentation du pourcentage de tissu conjonctif proportionnellement à l'épaisseur de l'intima et une augmentation du degré de calcifications¹ (figure 1). Dans une méta-analyse d'études basées sur des échographies intravasculaires (IVUS), on a démontré une relation linéaire nette entre la diminution du cholestérol LDL et la réduction du pourcentage de formation d'athérome dans les coronaires (figure 2), ce qui est à son tour corrélé avec une diminution du risque d'événements cardiovasculaires.²

L'étude GLAGOV a examiné si une diminution incrémentielle du cholestérol LDL via l'ajout d'évolocumab, un inhibiteur de la PCSK9, à la dose maximale tolérée d'une statine, entraînait une régression additionnelle du volume de l'athérome coronaire.³ À présent, on dispose de données récentes intéressantes qui suggèrent que les effets des inhibiteurs de la PCSK9 sur la régression des plaques ne seraient pas dus à la seule diminution du cholestérol LDL. La PCSK9 contribuerait en l'occurrence aussi à la formation de plaques d'une manière locale directe, via la promotion de l'inflammation. Dans l'étude ATHEROREMO- IVUS, le taux sérique de PCSK9 était linéairement corrélé avec la fraction et la quantité de noyau nécrotique dans les plaques athéroscléreuses, et ce, indépendamment du taux de cholestérol LDL.⁴ Les taux sériques de PCSK9 sont également corrélés avec les résultats cliniques: Leander et al. ont démontré une relation claire entre le taux sérique de PCSK9 et le risque ultérieur de maladies cardiovasculaires, après une correction pour d'autres facteurs de risque cardiovasculaire classiques.⁵ Par ailleurs, dans les carotides, le taux sérique de PCSK9 était corrélé avec la progression de l'athéromatose sur une période de 10 ans, à nouveau indépendamment du cholestérol LDL.⁶ On attend impatiemment les études d'évolution clinique, mais d'ici là, l'étude GLAGOV fournira déjà d'importantes données mécanistiques, ainsi que des données d'efficacité et de sécurité au sujet des inhibiteurs de la PCSK9. Les résultats de cette étude seront présentés lors du congrès de l'American Heart Association en novembre 2016.

Les inhibiteurs de la PCSK9: une population cible pour la prévention cardiovasculaire?

En dépit de la diminution du cholestérol LDL, médiée par les statines, on ne parvient toujours pas à éviter plus de la moitié des événements cardiovasculaires. Le bénéfice clinique maximal des statines est enregistré chez les patients courant le risque cardiovasculaire initial le plus élevé, et ceux chez qui les statines entraînent la réduction la plus importante du LDL⁷ (figure 3). Dans l'étude IMPROVE-IT, on a enregistré une diminution supplémentaire du cholestérol LDL grâce à l'ajout d'ézétimibe à un traitement par simvastatine, ce qui a entraîné une diminution significative des événements cardiovasculaires, comparativement à une monothérapie par statine.⁸ Dès lors, les inhibiteurs de la PCSK9 suscitent de grandes espérances, car ils sont capables d'entraîner une réduction supplémentaire du taux de cholestérol LDL, allant jusqu'à 54 à 75 %, chez les patients déjà traités par une statine. Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale, ces nouveaux médicaments permettent également d'obtenir une réduction allant jusqu'à 60 % des taux de cholestérol LDL, et ce, quelle que soit la mutation sous-jacente.⁹

Les statines administrées à la dose maximale tolérée restent la pierre angulaire de la prévention cardiovasculaire chez les patients à haut risque, mais les patients qui conservent un taux de cholestérol LDL élevé en dépit d'un traitement par statine, les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale ou intolérants aux statines constituent de prime abord un groupe cible attractif pour un traitement d'entretien par un inhibiteur de la PCSK9. Ce groupe cible pourrait encore s'élargir si les études d'évolution clinique en cours devaient indiquer qu'une diminution additionnelle du cholestérol LDL est associée à une amélioration des résultats cardiovasculaires, sans effets indésirables graves. Une analyse exploratoire préspécifiée au bout d'un an de traitement par évolocumab a déjà montré des résultats favorables, avec une meilleure évolution cardiovasculaire¹⁰ (figure 4), mais ces résultats ne sont pas encore confirmés. La fréquence d'effets indésirables était identique dans les bras PCSK9 et placebo, à l'exception des événements neurocognitifs, qui étaient plus fréquents dans le bras PCSK9 (indépendamment du taux de LDL de l'époque). Quatre grandes études d'évolution clinique (FOURRIER, ODYSSEY, SPIRE- 1 et SPIRE-2) sont actuellement en cours, lesquelles évalueront le bénéfice des inhibiteurs de la PCSK9 sur le plan des résultats cardiovasculaires, ainsi que leur sécurité. Les premiers résultats de ces études sont attendus en 2017.

Références

1. Libby, P. How does lipid lowering prevent coronary events? New insights from human imaging trials. Eur Heart J, 2015, 36, 472-474.
2. Nicholls, S.J., Hsu, A., Wolski, K., Hu, B., Bayturan, O., Lavoie, A. et al. Intravascular ultrasound-derived measures of coronary atherosclerotic plaque burden and clinical outcome. J Am Coll Cardiol, 2010, 55, 2399-2407.
3. Puri, R., Nissen, S.E., Somaratne, R., Cho, L., Kastelein, J.J., Ballantyne, C.M., et al. Impact of PCSK9 inhibition on coronary atheroma progression: Rationale and design of Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV). Am Heart J, 2016, 176, 83-92.
4. Cheng, J.M., Oemrawsingh, R.M., Garcia-Garcia, H.M., Boersma, E., van Geuns, R.J., Serruys, P.W. et al. PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: Results of the ATHEROREMO-IVUS study. Atherosclerosis, 2016, 248, 117-122.
5. Leander, K., Mälarstig, A., Van't Hooft, F.M., Hyde, C., Hellénius, M.L., Troutt, J.S. et al. Circulating Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Predicts Future Risk of Cardiovascular Events Independently of Established Risk Factors. Circulation, 2016, 133, 1230-1239.
6. Xie, W., Liu, J., Wang, W., Wang, M., Qi, Y., Zhao, F. et al. Association between plasma PCSK9 levels and 10-year progression of carotid atherosclerosis beyond LDL-C: A cohort study. Int J Cardiol, 2016, 215, 293- 298.
7. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Mihaylova, B., Emberson, J., Blackwell, L., Keech, A., Simes, J. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomized trials. Lancet, 2012, 380, 581-590.
8. Cannon, C.P., Blazing, M.A., Giugliano, R.P., McCagg, A., White, J.A., Theroux, P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, 2387-2397.
9. Raal, F.J., Stein, E.A., Dufour, R., Turner, T., Civeira, F., Burgess, L., et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet, 2015, 385, 331-340.
10. Sabatine, M.S., Giugliano, R.P., Wiviott, S.D., Raal, F.J., Blom, D.J., Robinson, J., et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, 1500-1509.