L'intéressante session 'Hot Line III: Prévention et lipides' a été organisée le 29 août, lors du congrès de l'ESC à Rome. Par des températures extérieures avoisinant les 34 °C, nous avons réussi là où Hannibal avait échoué: atteindre l'auditorium principal de Rome… Trois sujets consacrés à la prévention secondaire et deux autres à l'aphérèse des lipides ont été présentés. Nous avons sélectionné deux études.

1 HIJ-PROPER¹

Absence d'effet d'une réduction plus intensive du cholestérol LDL après l'ajout d'ézétimibe à une statine chez des patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu et d'une dyslipidémie - Dr Nobuhisa Hagiwara

Cette étude avait pour but d'évaluer si des patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu et d'une dyslipidémie peuvent tirer des bénéfices d'un LDL cible plus faible (< 90 mg/dl). Cette étude multicentrique randomisée, à laquelle 19 centres japonais ont participé, a inclus 1 734 patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu et d'une dyslipidémie.

Par la suite, les patients ont été randomisés vers un traitement hypocholestérolémiant intensif au moyen d'une statine (pitavastatine) et d'ézétimibe versus une statine (pitavastatine) en monothérapie. Le LDL cible dans le groupe intensif atteignait < 70 mg/dl versus < 90-100 mg/dl dans le groupe monothérapie.

Au bout de 3 ans de suivi, il n'y avait aucune différence au niveau du critère d'évaluation composite primaire (HR 0,89, IC à 95 % 0,76-1,04, p = 0,152) ou de tous les critères d'évaluation considérés isolément: mortalité toutes causes, infarctus myocardique non fatal, AVC non fatal, angor instable ou revascularisation, que ce soit par intervention coronaire percutanée (PCI) ou chirurgie de pontage coronarien (CABG).

Toutefois, un sous-groupe de patients ayant des taux initiaux plus élevés de sitostérol, un marqueur de l'absorption du cholestérol (médiane ≥ 2,2 μg/ml), tirait des bénéfices significatifs du traitement plus intensif à base d'ézétimibe. Dans ce sous-groupe 'taux élevé de sitostérol', le critère d'évaluation primaire est survenu significativement moins souvent dans le groupe bénéficiant du traitement intensif, comparativement au groupe traité par une statine en monothérapie (HR 0,71, IC à 95 % 0,56-0,91, p interaction = 0,010).

Lors de la discussion qui a suivi, on a fait remarquer que, contrairement à une étude de conception similaire, l'étude IMPROVE-IT,² le critère d'évaluation primaire n'a pas été atteint ici, ce qui était plutôt surprenant. Pourtant, on a obtenu une réduction de 11 % des MACE dans le groupe 'contrôle plus intensif du cholestérol' et les courbes semblent diverger. Parmi les éléments avancés pour expliquer la non-obtention de ce critère d'évaluation primaire, on a suggéré le nombre de patients, plus faible (10 x moins) et la durée de suivi, plus courte (3,9 vs 7 ans). La différence au niveau du LDL entre les 2 groupes au sein de l'étude HIJ-PROPER était également moins marquée que prévu (20 mg/dl de différence). On a donc suggéré que l'absence de signification de l'étude était seulement due à un motif statistique (underpower).

De là, l'hypothèse selon laquelle on a enregistré une différence significative sur le plan du critère d'évaluation primaire (29 % de réduction du critère d'évaluation primaire) en cas de taux élevés de molécules absorbant le cholestérol (taux de sitostérol élevés). Ceci semble logique, d'une part parce que l'ézétimibe inhibe essentiellement l'absorption du cholestérol. D'autre part, le sitostérol peut encore constituer une cible thérapeutique intéressante dans le cadre du traitement d'une dyslipidémie chez des patients souffrant d'un syndrome coronarien aigu.

Les recommandations de l'ESC avancent le cholestérol LDL en tant que cible thérapeutique principale en cas de risque cardiovasculaire élevé. L'obtention d'un LDL cible < 70 mg/dl reste indiquée chez les patients courant un risque très élevé, y compris après un syndrome coronarien aigu. On affirme que tant l'étude IMPROVE-IT que l'étude HIJPROPER étayent ces recommandations.

2 ODYSSEY ESCAPE³

L'alirocumab diminue le nombre d'aphérèses des lipoprotéines en cas d'hypercholestérolémie familiale - Dr Patrick Moriarty

L'hypercholestérolémie familiale est associée à une élévation sévère des taux de cholestérol LDL et à un risque de maladies cardiovasculaires précoces. Les cibles classiques sont un LDL < 70 mg/dl en présence d'une maladie cardiovasculaire et < 100 mg/dl en l'absence de toute pathologie. Cependant, ces cibles sont rarement atteintes en dépit du traitement.

L'aphérèse du cholestérol LDL constitue un traitement hypolipémiant efficace pour les patients souffrant d'hypercholestérolémie et de maladies coronariennes, et permet d'obtenir une réduction plus agressive des lipides (réduction de 50-70 %). Cette procédure est toutefois fastidieuse (4 h toutes les semaines ou toutes les 2 semaines) et chère. Elle n'est pas non plus utilisée à grande échelle en Belgique.

Cette étude avait pour but d'évaluer si l'ajout d'un inhibiteur de la PCSK9, en l'occurrence l'alirocumab, à un traitement hypolipémiant, peut diminuer le nombre d'aphérèses, voire en supprimer la nécessité. Des patients des deux sexes présentant une dyslipidémie familiale hétérozygote, âgés de 18 ans au moins, qui subissaient une aphérèse hebdomadaire ou bimensuelle, ont été randomisés vers un traitement par alirocumab 150 mg Q2W s.c. ou un placebo Q2W s.c. pendant 18 semaines (en double aveugle). Au cours des 6 premières semaines de cette période de traitement, la fréquence des aphérèses était fixe, tandis qu'au cours des 12 semaines suivantes, les aphérèses n'étaient effectuées que si le cholestérol LDL était réduit de 30 % par rapport à la valeur de départ (préaphérèse). Au cours d'une période de suivi de 8 semaines, tous les patients ont reçu de l'alirocumab 150 mg Q2W s.c.

Le critère d'évaluation primaire était la fréquence des séances d'aphérèse pendant 12 semaines; il a été normalisé en fonction du nombre de séances planifiées.

62 patients ont été inclus, au départ de 14 centres situés essentiellement en Allemagne et aux États-Unis. Le taux de LDL au début du traitement était similaire (LDL 175 mg/dl versus 190 mg/dl). Le résultat était assez net (figure 1): on a noté une réduction de 75 % du nombre d'aphérèses dans le bras alirocumab (p < 0,0001) et, chez 63,4 % des patients traités par alirocumab, les aphérèses ont pu être totalement arrêtées (vs aucun patient dans le groupe placebo).

L'investigateur a affirmé que les centres d'aphérèse pouvaient ajouter de l'alirocumab au traitement standard des patients afin de réduire considérablement le nombre d'aphérèses des lipoprotéines nécessaires, voire de les arrêter complètement.

Ensuite, quelques points critiquables ont été passés en revue. Ainsi, 50 % des patients ne recevaient pas de statine, et on ignore si ceci était dû à une intolérance. Par ailleurs, il existe une différence au niveau de la technique d'aphérèse entre l'Allemagne et les États-Unis, et on ne sait pas très clairement quelle diminution du LDL pouvait être obtenue au moyen d'une aphérèse seule. Néanmoins, il s'agit d'une stratégie prometteuse pour proposer un traitement potentiellement plus simple, plus efficace et moins cher aux patients ayant besoin d'aphérèses des lipoprotéines.

Références

1. Hagiwara, N. Heart Institute of Japan: Proper level of lipid-lowering with pitavastatin and ezetimibe in acute coronary syndrome. Presented at: European Society of Cardiology Congress 2016. August 29, 2016, Rome Italy.
2. Cannon, C.P. et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Eng J Med, 2015, 372, 2387-2397.
3. Moriarty, P. Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial. Eur Heart J, 2016, [Epub ahead of print].