Lors du symposium satellite d'Amgen, on a traité plus en détail de l'hypercholestérolémie et de ses nouvelles possibilités thérapeutiques.

Le premier orateur, le Prof. E. Rietzschel (UZ Gent), s'est ciblé sur le 'principe du cholestérol LDL', à savoir 'the lower, the better'.

En guise d'introduction, il a affirmé que, vu la grande quantité de preuves épidémiologiques, il ne peut plus être question d'une hypothèse, mais bien d'un principe établi: des taux de cholestérol non-HDL plus faibles sont associés à des hazard ratios plus faibles pour les maladies CV.^{1, 2} Une diminution plus intensive du cholestérol LDL via un traitement par statines entraîne une diminution supplémentaire du risque CV, ainsi que l'a démontré la Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration:³ une diminution du LDL-C de 40 mg/dl entraînait une diminution des maladies CV de 21 %; les doses plus élevées de statines entraînaient une réduction du risque CV, comparativement aux doses moindres. La méta-analyse a démontré que la réduction plus intensive du LDL-C était bien tolérée, tant sur le plan des complications vasculaires que non vasculaires et de la mortalité.

à cet égard, il faut noter l'existence d'une relation entre un traitement par statines et l'apparition d'un diabète de novo: une étude récente a montré 1 nouveau diagnostic de diabète pour 5,5 cas d'IM ou d'AVC évités.⁴

Ces effets bénéfiques ne sont pas exclusivement liés aux statines, car on a également observé une diminution du nombre de critères d'évaluation CV avec l'ézétimibe, qui inhibe l'activité de la protéine Niemann Pick C1-like 1 (NPC1L1). L'étude IMPROVE-IT (18144 patients, suivi minimum de 2,5 ans) amontré une diminution plus importante du LDL-C avec un traitement par ézétimibe 10 mg + simvastatine 40mg, comparativement à 40 mg de simvastatine; cette diminution du LDL était couplée à une diminution significative du nombre de critères d'évaluation CV (22,2 % sous simvastatine vs 20,4 % sous ézétimibe-simvastatine, p = 0,003) (figure 1). On n'a pas noté d'augmentation des effets indésirables.

En 2006, Cohen & Hobbs ont publié un article dans lequel ils décrivaient la relation entre les variations de la PCSK9, un LDL faible et la protection contre les maladies coronariennes ischémiques5 (figure 2). Les personnes ne possédant pas l'allèle PCSK9^46L présentent un LDL-C plus faible, ainsi qu'une diminution de 47 % de la prévalence des maladies CV. Une mutation naturellement présente, à l'origine d'une perturbation de l'activité de la protéine NPC1L1, entraîne également une diminution du LDL-C et du risque CV. Il est donc assez logique que l'industrie pharmaceutique exploite ces exemples naturels pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Le Prof. E. Rietzschel s'est également demandé si le corps humain a besoin d'une quantité minimale de LDL-C. Ni l'étude IMPROVE-IT, ni une sous-analyse de l'étude JUPITER n'ont montré de conséquences négatives d'une diminution plus marquée du LDL-C. Par ailleurs, on connaît plusieurs cas de personnes ayant un taux de LDL-C très bas (sans PCSK9 mesurable), qui ne présentent de toute évidence aucun effet négatif. De même, dans l'étude OSLER (évaluation du LDL-C et évolution à 1 an des événements CV sous inhibition de la PCSK9 au moyen d'évolocumab), on n'a pour le moment pas noté d'effets négatifs majorés. Le Prof. Rietzschel a dès lors conclu que, sur la base des données épidémiologiques, génétiques et interventionnelles actuelles, on ne peut identifier de valeur minimale pour le LDL-C.

Lors d'un deuxième exposé, le Prof. Olivier Descamps (UCL) a traité de l'hypercholestérolémie familiale. Suite à une mutation au niveau du gène codant pour le récepteur du LDL-C, les personnes atteintes de cette affection présentent une réduction de 50 % de la clairance du cholestérol LDL, ce qui entraîne des caractéristiques externes telles que des xanthomes tendineux et un arc cornéen, en plus d'une athérosclérose précoce. La forme la plus fréquente est la forme hétérozygote mais, dans de rares cas (1/1 000 000), il s'agit d'une forme homozygote. Ces personnes ont un taux de LDL-C très élevé (> 500 mg/dl), couplé à l'apparition de problèmes CV dès le jeune âge.

Actuellement, l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) est encore sous-diagnostiquée, bien que sa physiopathologie soit entre-temps bien connue. Ceci est dû à 3 opinions erronées, évoquées et réfutées très clairement par le Prof. Descamps:

• 'L'hypercholestérolémie familiale est une affection rare.' Absolument pas: la prévalence de l'HeFH atteint 1/250- 1/400, ce qui signifie qu'en Belgique, environ 25 000 personnes souffrent d'HeFH. Il s'agit donc de la maladie génétique grave la plus fréquente.⁶
• 'Un diagnostic précoce n'est pas nécessaire.' 50 % des hommes et 30 % des femmes souffrant d'HF ont une maladie CV précoce à l'âge de 60 ans - un diagnostic précoce et un traitement intensif sont donc absolument indiqués, y compris chez les enfants (faible dose de statines, dès l'âge de 8 ans, valeur cible < 135 mg/dl) (figures 3 et 4). En dépit du traitement classique par statines et ézétimibe, un nombre considérable de patients obtiennent un contrôle insuffisant du taux de LDL-C. Ici, il va de soi qu'un traitement basé sur l'inhibition de la PCSK9 offre des possibilités. Le Prof. Descamps a commenté son expérience personnelle, prometteuse, à l'Hôpital de Jolimont.

• 'Il s'agit d'un diagnostic génétique complexe.' L'HF est une affection génétique, mais un diagnostic clinique est possible. Pour ce faire, on peut utiliser les Dutch Lipid Clinic Diagnostic Criteria (figure 5). Il faut penser à une HF chez des patients ayant un LDL > 155 mg/dl, avec un antécédent personnel de maladie CV précoce, ou un antécédent familial de maladie CV précoce, ou encore des taux de cholestérol élevés. Par la suite, un dépistage des proches est indiqué, au moyen d'une approche en cascade. Les parents au premier degré, ayant un LDL-C > 180 mg/dl et les parents au deuxième degré, ayant un LDL-C > 200 mg/dl, doivent à leur tour être examinés. Les enfants de parents souffrant d'HF doivent être examinés si leur LDL-C est > 135 mg/dl. Les enfants ayant un LDL-C > 190 mg/dl doivent être examinés plus en détail et traités, le cas échéant (même si leurs parents n'ont pas de taux élevés de LDL-C).

Enfin, le Prof. Descamps a expliqué le projet KOALA-LOU. Sur la base du dépistage en cascade couplé à des tests génétiques, on a tendu à une identification maximale des personnes souffrant d'HF dans la région de La Louvière. Le projet a permis de diagnostiquer 207 nouveaux cas (au départ de 69 patients). Parmi ces 207 nouvelles personnes, 56% ignoraient que leur taux de cholestérol était trop élevé.

Lors d'un troisième exposé, le Prof. E. Stroes (Amsterdam) a abordé le traitement optimal de l'hypercholestérolémie chez les patients à haut risque.

étant donné l'importance d'une réduction maximale du LDL-C, on a élaboré des possibilités thérapeutiques adjuvantes ou des traitements de substitution, en plus des statines et de l'ézétimibe.

Puisque la PCSK9, en se liant aux récepteurs du LDL, est responsable de la dégradation de ces récepteurs du LDL (ce qui réduit l'absorption du LDL-C dans les hépatocytes), l'inhibition de cette PCSK9 peut être associée à une diminution du taux de LDL-C dans le sang.

L'évolocumab et l'alirocumab sont les deux premiers inhibiteurs de la PCSK9 approuvés par la FDA (Etats Unis) et l'EMA (UE).

Cette inhibition peut s'avérer utile dans trois groupes de patients: patients présentant une intolérance aux statines, patients souffrant d'HeFH et patients souffrant d'HoFH. L'utilité de l'inhibition de la PCSK9 a été évaluée dans ces populations de patients, au moyen des études GAUSS-2 et GAUSS-3 (intolérance aux statines), des études ODYSSEY FH-I et FH-II et RUTHERFORD-2 (HeHF) ainsi que de la partie B de l'étude TESLA (HoFH). Chaque fois, on a constaté, entre autres, une diminution importante du LDL-C, avec un profil de tolérance très favorable.

Enfin, le Prof. Stroes a commenté quelques études qui sont encore en cours à l'heure actuelle: les études FOURIER (évolocumab), ODYSSEY OUTCOME (alirocumab) et SPIRE-1 et -2 (bococizumab). Il est clairement apparu que ces nouvelles possibilités thérapeutiques sont très prometteuses et qu'il s'agit d'attendre les résultats de ces études à long terme.

Referenties