De behandeling van cardiale transthyretineamyloïdose evolueert snel. We hebben reikhalzend uitgekeken naar de resultaten van de HELIOS-B-studie. Die studie heeft aangetoond dat vutrisiran, een interfererend RNA van de tweede generatie, doeltreffend is bij patiënten met een transthyretinecardiomyopathie.¹ In die gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie resulteerde een behandeling met vutrisiran in een significante daling van de sterfte en de incidentie van cardiovasculaire accidenten en een verbetering van het functioneren (loopafstand en NYHA-klasse) en de levenskwaliteit van de patiënten. De levensverwachting verbeterde in de totale patiëntenpopulatie van de studie én in de subgroep van patiënten die vutrisiran in monotherapie kregen, boven op de moderne behandeling van hartfalen en amyloïdecardiomyopathie (bij een aantal patiënten tafamidis en SGLT2-remmers). Samen met de eerdere resultaten van de HELIOS-A-studie² (die een positief effect van vutrisiran heeft vastgesteld bij amyloïdeneuropathie) opent de HELIOS-B-studie de poort naar een nieuw tijdperk in de behandeling van patiënten met een transthyretineamyloïdose met aantasting van een brede waaier van organen (hart, zenuwstelsel, mengvorm).

Transthyretineamyloïdose (ATTR) wordt veroorzaakt door afzettingen van transthyretine in de weefsels, met als gevolg daarvan een cardiomyopathie, neuropathie, aantasting van het autonome zenuwstelsel, musculoskeletale afwijkingen (waaronder een carpaletunnelsyndroom, vaak bilateraal), peesscheuren en vernauwing van de wervelkolom en functionele stapafwijkingen. Die systemische ziekte is frequenter dan we denken: de prevalentie zou meer dan 1/1000 zijn.³ 'Seniele' amyloïdose wordt veroorzaakt door afzettingen van een niet-gemuteerd transthyretine-eiwit. De familiale vorm wordt veroorzaakt door genetische varianten die de afzettingen in het zenuwstelsel en het hart versnellen (hereditaire vorm).

De laatste jaren is de behandeling van ATTR sterk verbeterd. Geneesmiddelen die het transthyretinetetrameer stabiliseren zoals tafamidis zijn effectief bij een neuropathie stadium 1 en bij cardiomyopathie.^4,5 Parallel daarmee zijn de eerste remmers van de leversynthese van transthyretine ontwikkeld (zoals patisiran). Die blijken effectief te zijn bij een verder gevorderde neuropathie en zijn misschien ook effectief op het hart (hoofdzakelijk te oordelen naar beeldvormingsonderzoek, functionele tests en biomarkers).^6-8 Om de transthyretineproductie in de lever te blokkeren, moet patisiran om de drie weken intraveneus worden toegediend met premedicatie. Tot voor kort hadden we weinig informatie over het nut van remming van de transthyretinesynthese in de lever bij patiënten met cardiale amyloïdose en meer bepaald over het effect op de overleving en de incidentie van ernstige cardiovasculaire accidenten. Tegen die achtergrond is vutrisiran ontwikkeld, het eerste interfererend RNA van de 'tweede generatie'. Subcutane injectie van vutrisiran om de drie maanden resulteert in een snelle, krachtige en langdurige remming van de transthyretinesynthese in de lever.

De HELIOS-B-studie is een gerandomiseerde placebogecontroleerde dubbelblinde fase 3-studie die de werkzaamheid en de veiligheid van vutrisiran heeft onderzocht bij patiënten met een transthyretineamyloïdose van het hart gedurende 36 maanden.¹ De studie werd daarna verlengd met een open fase (beide behandelingsgroepen) gedurende twee jaar in het totaal. De studie is uitgevoerd bij patiënten van 18-85 jaar met een transthyretinecardiomyopathie die in het verleden al een episode van hartfalen of volumeoverbelasting hadden vertoond, die een NT-proBNP van 300 tot 8500 pg/ml hadden na klinische stabilisering en die in NYHA-klasse 1-3 vielen. Een deel van de patiënten kreeg tafamidis vanaf inclusie in de studie. In het totaal zijn 655 patiënten gerandomiseerd: 326 naar de vutrisirangroep en 329 naar de placebogroep. 40 % van de patiënten kreeg al tafamidis bij inclusie in de studie en dat cijfer was vergelijkbaar in de twee groepen. 80 % van de patiënten kreeg diuretica, de meeste zaten in NYHA-klasse 2 en de gemiddelde NT-proBNP-spiegel bedroeg circa 2000 pg/ml. Het ging dus om patienten met een ernstige ziekte en hartfalen. De patiënten kregen ook de 'moderne' behandelingen voor hartfalen. 30 % van de patiënten in beide groepen kreeg tijdens de studie een SGLT2-remmer.

De incidentie van het primaire eindpunt, een samengesteld eindpunt van overlijden ongeacht de doodsoorzaak en cardiovasculaire accidenten na 36 maanden (tabel 1), daalde significant (met circa 30 %). Het resultaat was positief in de hele patiëntenpopulatie (ter herinnering, 40 % van de patiënten in de twee groepen kreeg tafamidis) en ook in de subgroep die enkel behandeld werd met vutrisiran. Het effect kon al worden waargenomen na zes maanden behandeling (figuur 1). Bij subgroepanalyses is dat resultaat teruggevonden bij verschillende patiëntenprofielen. Bij analyse van de overleving (secundair eindpunt) na 42 maanden was er een significant verschil in het voordeel van de vutrisirangroep (daling van het overlijdensrisico met 35 %) (figuur 2). Een analyse van de secundaire eindpunten wees op een verbetering van de functionele toestand, de levenskwaliteit, de afstand die in zes minuten kon worden afgelegd, de levenskwaliteit (KCCQ-OS) en de functionele NYHA-klasse. De studie was niet krachtig genoeg om een positief effect van een combinatie van tafamidis en vutrisiran aan te tonen, maar volgens een studie die op het congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie is gepresenteerd, zou die positieve effecten hebben.

Vutrisiran is dus een sterk nieuw geneesmiddel voor patiënten met een symptomatische amyloïde cardiomyopathie met hartfalen zoals gedefinieerd in de inclusiecriteria. De juiste therapeutische waarde ervan moet nog worden gepreciseerd. Mede gezien de resultaten van de HELIOS-A-studie² (die een gunstig effect van vutrisiran heeft aangetoond bij hereditaire amyloïde neuropathie) wordt het duidelijk dat vutrisiran een belangrijke plaats zal krijgen bij de behandeling van patiënten met een hereditaire vorm van de ziekte en aantasting van meerdere organen. Wat zal de plaats van vutrisiran zijn bij de andere vormen van de ziekte (wilde vorm of hereditaire vorm zonder gemengde aantasting of met een lichte neuropathie)? Het is zeker niet het eerste geneesmiddel dat ter beschikking wordt gesteld, maar zijn werkzaamheid is bewezen bij patiënten met hartfalen, ook al had 40 % van de patiënten al een behandeling met tafamidis gekregen. Verder is de wijze van toediening bevorderlijk voor een goede therapietrouw. Vutrisiran zal dus zeker een goede keuze zijn. We mogen ook niet vergeten dat een weliswaar beperkt aantal patiënten bijwerkingen vertoont op andere geneesmiddelen of er soms onvoldoende op reageert. Dat opent de poort naar nieuwe benaderingen. De studie geeft geen definitief antwoord op de vraag of een combinatie van een stabiliseerder en een geneesmiddel dat de leverproductie remt, gunstige effecten heeft (gezien het te kleine aantal patiënten), maar er zijn toch positieve signalen in die zin. Er is nog veel ruimte voor verder onderzoek.

Al bij al kunnen we dus concluderen dat de HELIOS-B-studie een nieuw bewijs levert van de werkzaamheid van geneesmiddelen die de transthyretinesynthese in de lever remmen bij de behandeling van patiënten met een amyloïdecardiomyopathie. Vutrisiran verlaagt de transthyretineproductie snel en sterk, verlaagt de sterfte en de incidentie van recidief van hart- en vaataandoeningen en verbetert de levenskwaliteit en de functionele capaciteit. Bovendien voorkomt vutrisiran een verergering van het hartfalen bij die patiënten. Wat de precieze therapeutische waarde van vutrisiran is, moet nog worden achterhaald, maar het is bewezen dat vutrisiran doeltreffend is bij patiënten met hartfalen. Vutrisiran heeft ook een evident effect bij patiënten met een hereditaire vorm van de ziekte met gemengde aantasting (te oordelen naar de samengevoegde gegevens van de studies HELIOS-A en -B).

Belangenconflicten

A. Bondue is een van de onderzoekers en coauteurs van de HELIOS-B-studie. Hij neemt ook deel aan andere klinische studies ter zake.

Referenties

1. Fontana, M., Berk, J.L., Gillmore, J.D., Witteles, R.M., Grogan, M., Drachman, B. et al. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024.
2. Adams, D., Tournev, I.L., Taylor, M.S., Coelho, T., Planté-Bordeneuve, V., Berk, J.L. et al. Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid, 2023, 30 (1), 1-9.
3. Nativi-Nicolau, J.N., Karam, C., Khella, S., Maurer, M.S. Screening for ATTR amyloidosis in the clinic: overlapping disorders, misdiagnosis, and multiorgan awareness. Heart Fail Rev, 2022, 27 (3), 785-793.
4. Coelho, T., Maia, L.F., Martins da Silva, A., Cruz, M.W., Planté-Bordeneuve, V., Suhr, O.B. et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol, 2013, 260 (11), 2802-2814.
5. Maurer, M.S., Schwartz, J.H., Gundapaneni, B., Elliott, P.M., Merlini, G., Waddington- Cruz, M. et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2018, 379 (11), 1007-1016.
6. Solomon, S.D., Adams, D., Kristen, A., Grogan, M., González-Duarte, A., Maurer, M.S. et al. Effects of Patisiran, an RNA Interference Therapeutic, on Cardiac Parameters in Patients With Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis. Circulation, 2019, 139 (4), 431-443.
7. Adams, D., Gonzalez-Duarte, A., O'Riordan, W., Yang, C-C., Ueda, M., Kristen, A.V. et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med, 2018, 379 (1), 11-21.
8. Maurer, M.S., Kale, P., Fontana, M., Berk, J.L., Grogan, M., Gustafsson, F. et al. Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis. N Engl J Med, 2023, 389 (17), 1553-1565.