ESC-congresverslag

Tijdens deze sessie bespreken Gianluigi Savarese (Stockholm, Zweden), Aaron Wong (Wales, VK) en James Burton (Leicester, VK) op welke manier hyperkaliëmie het management van patiënten met cardiorenaal syndroom bemoeilijkt, vooral bij de behandeling met renine-angiotensine-aldosteronsysteeminhibitoren (RAASi) en op welke manier we dit best benaderen.

Inleiding

Hyperkaliëmie (milde hyperkaliëmie > 5,0 mmol/l, matig > 5,5 mmol/l) is een frequente aandoening met een prevalentie tot 40 % bij gebruik van RAASi, 50 % bij chronische nierziekte (CKD), en 20 % bij diabetes type 2 (DM2). Voordat er verdere maatregelen worden getroffen, is het belangrijk om na te gaan dat het een reële hyperkaliëmie betreft en om valse metingen (bv. hemolytisch bloedstaal) uit te sluiten. Episoden van hyperkaliëmie bemoeilijken het gebruik van neurohormonale blokkers, vooral RAASi, wat echter levensreddende medicatie is bij patiënten met hartfalen. Daarnaast is er ook vaak onterechte vrees voor het ontstaan van hyperkaliëmie waardoor er een rem op het gebruik van deze medicaties komt. Soms wordt hyperkaliëmie gekenmerkt door een recidiverend karakter, waarbij het risico op een volgend recidief bij iedere episode toeneemt. Het tijdsinterval tussen iedere episode wordt korter naarmate de frequentie toeneemt.1 Daarom vereist hyperkaliëmie en het risico tot hyperkaliëmie bij patiënten met hartfalen en CKD een nauwkeurige monitoring met aangepast behandelbeleid om verdere episoden en bijbehorende complicaties te voorkomen.

Risicofactoren

De risicofactoren voor hyperkaliëmie kunnen worden toegeschreven aan reversibele en irreversibele factoren. Helaas zijn hartfalen, CKD en een achteruitgang van de nierfunctie de meest voorkomende, maar tevens irreversibele risicofactoren voor hyperkaliëmie.^{1, 2} Andere mogelijke omkeerbare risicofactoren zijn diabetes en behandelingen die verband houden met cardiorenaal lijden of hartfalen (bv. mineralocorticoïdereceptorantagonisten (MRA) en RAASi). Echter, in de context van hartfalen zouden deze behandelingen niet zomaar definitief gestaakt of gereduceerd mogen worden aangezien ze deel uitmaken van een ziektemodificerende (richtlijngestuurde medische therapie, GDMT) therapie met een afname van het morbiditeit- en mortaliteitsrisico. Ondanks dat deze therapie mogelijk de uitlokkende factor voor de hyperkaliëmie is, zou ze gezien de belangrijke therapeutische impact toch als niet-reversibele factor moeten worden beschouwd. Eens de medicatie echter gestopt is geweest, is het belangrijk een nieuwe poging tot het herstarten van deze klasse I-medicaties te ondernemen zodra overige reversibele oorzaken voor hyperkaliëmie opgelost zijn.

Bij patiënten met hartfalen neemt het risico op hyperkaliëmie toe naarmate de klinische status verslechtert. Ongeveer 25 % ervaart een episode van een hyperkaliëmie-event tijdens een follow-up periode van een jaar, wat vaak sluipend voorbij gaat. Observationele data tonen aan dat zowel hypo- als hyperkaliëmie worden geassocieerd met een verhoogd mortaliteitsrisico. Het is belangrijk op te merken dat deze verhoogde mortaliteit echter meer geassocieerd is met het staken van ziektemodificerende therapieën zoals RAASi en MRA dan vanwege hyperkaliëmie. Als we corrigeren voor het staken van GDMT, is hyperkaliëmie niet langer een risicofactor voor een slechtere prognose op langere termijn.³ De geassocieerde hogere mortaliteit bij patiënten met hyperkaliëmie is bijgevolg het resultaat van dosisreductie of staken van GDMT.

GDMT-implementatie

Iedere barrière die de optimalisatie van GDMT in de weg staat, moet daarom zoveel mogelijk worden overwonnen. Uit een globale bevraging van de Heart Failure Association bleek dat 50 % van de artsen (de aanwezigheid maar meestal eerder het risico op) hyperkaliëmie een majeure barrière vindt voor de implementatie van GDMT. Daarnaast zou meer dan de helft de behandeling met MRA stopzetten of reduceren in dosis in het geval van een episode van hyperkaliëmie. 4 In ongeveer 75 % van de gevallen wordt de medicatie niet herstart gedurende het daaropvolgende jaar.⁵ Dit maakt dat het enorm belangrijk is dat we ons bewust worden dat eens de therapie gestaakt wordt, de kans klein is dat deze herstart zal worden, wat bijgevolg geassocieerd is met een hoger mortaliteitsrisico voor de patiënt.

Gianluigi Savarese adviseert om bij de initiatie van GDMT rekening te houden met het effect van de medicatie op de kaliumhomeostasis en om de verschillende therapieën te titreren op basis van hun risico op hyperkaliëmie. In de PARADIGM-HF-trial is aangetoond dat angiotensineblokkerneprilysine-inhibitor (ARNI) geassocieerd met lagere kaliumspiegels in vergelijking met enalapril. Dit leidde tot een betere implementatie en voortzetting van MRA, wat van groot belang is voor patiënten met hartfalen.⁶ Hetzelfde is van toepassing na de initiatie van natriumglucose-cotransporter 2-inhibitoren (SGLT2i).⁷ Bepaalde therapieën kunnen dus gelijktijdig geïntroduceerd worden om het risico op hyperkaliëmie te reduceren en de implementatie van GDMT te verbeteren. Daarnaast hebben sommige behandelingen geen invloed op de kaliumspiegels, zoals vericiguat of omecamtiv mecarbil. Bij patiënten met gevorderd hartfalen en CKD, en bijgevolg een hoger risico op hyperkaliëmie waardoor dit de optitratie van GDMT beperkt, kan de opstart van vericiguat geïndiceerd zijn, zonder dat dit een verontrustende impact op de kaliumspiegel zal hebben.

Daarnaast moet het kaliumgehalte worden geïnterpreteerd op basis van de klinische toestand van de patiënt. In de setting van acuut congestief hartfalen is een licht verhoogd kaliumgehalte eveneens geen reden tot onrust aangezien dit meestal toch zal dalen in het kader van diureticagebruik, en door afname van de niercongestie. Het behandelen van congestie met diuretica zal vaak leiden tot een verlaging van het kaliumgehalte. Na een succesvolle decongestieve behandeling kan een achteruitgang van de nierfunctie worden geanticipeerd, wat geen reden tot ongerustheid vormt zolang er een goede diuretische respons is. Deze tijdelijke achteruitgang is het gevolg van verandering in intra-glomerulaire hemodynamiek en is niet gelinkt aan permanente nierschade. In het geval van achteruitgang van de nierfunctie met suboptimale diuretische respons is het belangrijk de diureticadosis aan te passen, combinatie met acetazolamide te starten en het gebruik van intraveneuze vasodilatoren te overwegen. Dezelfde vergelijking gaat op voor de opstart van RAASi en MRA-therapie bij patiënten met chronisch hartfalen. Na de opstart is een initiële (fysiologische) achteruitgang van de nierfunctie te verwachten, maar dat is geen reden om bij iedereen de therapie onmiddellijk te staken.⁹ Aaron Wong maakt hierbij een opmerkelijke vergelijking. Hij stelt dat zoals bij chemotherapiepatiënten ondersteunende therapie wordt gegeven om de behandeling te kunnen voortzetten ondanks bijwerkingen, dezelfde analogie geldt voor patiënten met hartfalen. Een dosisverlaging van RAASi is immers meestal schadelijker, waarbij het risico op een negatieve outcome verdubbelt.¹⁰ Het is daarom van groot belang om niet te snel GDMT af te bouwen. Dat zou alleen als laatste redmiddel overwogen moeten worden, aangezien deze behandelingen cruciaal zijn voor het verbeteren van de uitkomsten bij hartfalenpatiënten. De STOP ACEi-trial evalueerde het staken van RAASi bij patiënten met CKD (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) en kon geen verschil in renale eindpunten aantonen na 36 maanden.¹¹ Dit impliceert eveneens dat het continueren van RAASi bij CKD-patiënten niet nadelig is.

Kaliumbinders

Tegenwoordig hebben we twee nieuwe kaliumbinders beschikbaar, natriumzirkoniumcyclosilicaat (SZC) en patiromer, waardoor GDMT kan worden gecontinueerd bij patiënten met (een risico op) hyperkaliëmie. Ze werken door in de darmen kalium te binden en via de faeces uit te scheiden. De HARMONIZE-studie heeft aangetoond dat SZC in 98 % van de gevallen de kaliumlevels kan reduceren naar normokaliëmie binnen 48 uur in de acute fase. Daarnaast helpt chronisch gebruik van SZC de kaliumspiegels te stabiliseren, waardoor GDMT ongewijzigd verdergezet kan worden.¹² De AMETHYST-studie (patiënten met diabetes mellitus type 2) en de DIAMOND-studie (patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie) toonden vergelijkbare resultaten voor patiromer aan. De werking treedt echter langzamer op dan bij SZC, waardoor patiromer minder ideaal is in acute situaties. Het is daarentegen zeer effectief in het handhaven van normokaliëmie tijdens de chronische therapie.^{13, 14} Het is belangrijk om te realiseren dat bij het staken van beide behandelingen de kaliumspiegels echter weer zullen toenemen. Er zijn tot op heden echter geen data die aantonen dat deze medicaties harde klinische eindpunten verbeteren. Daarnaast zijn er toch wel potentiële gastro-intestinale nevenwerkingen en kans op hypomagnesiëmie (patiromer).

Ondertussen zijn real-world data uit registraties en observationele studies beschikbaar die bevestigen dat zowel patiromer als SZC de implementatie en optitratie van GDMT bij patiënten met risico op hyperkaliëmie verbeteren. Kaliumbinders kunnen we daarom beschouwen als 'enablers', die het mogelijk maken om ziektemodificerende therapieën aan boord te houden bij patiënten met hartfalen en CKD.

Een consensuspaper vanuit het ESC adviseert het gebruik van deze nieuwe kaliumbindende therapie bij patiënten met een hyperkaliëmie om enerzijds de kaliumspiegels te stabiliseren en anderzijds de optimalisatie van GDMT mogelijk te maken.¹⁵ Een protocol voor RAASi-optimalisatie in de aanwezigheid voor hyperkaliëmie wordt gepostuleerd, met voorstel tot associatie van een kaliumbinder bij een kaliumgehalte van > 5 mmol/l en slechts RAASi/MRA te onderbreken bij een kaliumgehalte van > 6,5 mmol/l (figuur 1). De CKD-richtlijnen bevatten een gelijkaardige boodschap, met als doel het kaliumgehalte te verlagen om verdere behandelingsmogelijkheden te behouden.¹⁶

Conclusie

Hyperkaliëmie komt frequent en soms recurrent voor bij patiënten met hartfalen. Belangrijke risicofactoren zijn CKD, hartfalen en neurohormonale therapieën zoals RAASi en MRA. Hyperkaliëmie wordt geassocieerd met een slechtere langetermijnsuitkomst bij hartfalenpatiënten, mede als gevolg van het definitief staken van ziektemodificerende therapieën (GDMT). Na staken wordt de medicatie immers helaas zelden herstart. Dit kan eventueel worden voorkomen door een beter inzicht in de reden voor de hyperkaliëmie, nadruk op het herstarten van RAASi met zo nodig de associatie van kaliumbindende therapie zoals SZC en patiromer. Die reduceren het kaliumgehalte waardoor ze recurrente hyperkaliëmische episoden vermijden en het behouden/initiëren en optitreren van GDMT bevorderen. Een internationale Delphi consensuspaper vat de belangrijkste aanbevelingen samen in het management van hyperkaliëmie bij het cardiorenaal syndroom (figuur 2).¹⁷

Referenties

1. Thomsen, R.W., Nicolaisen, S.K., Hasvold, P., Garcia-Sanchez, R., Pedersen, L., Adelborg, K. et al. Elevated Potassium Levels in Patients With Congestive Heart Failure: Occurrence, Risk Factors, and Clinical Outcomes: A Danish Population-Based Cohort Study. J Am Heart Assoc, 2018, 7 (11).
2. Savarese, G., Xu, H., Trevisan, M., Dahlström, U., Rossignol, P., Pitt, B. et al. Incidence, Predictors, and Outcome Associations of Dyskalemia in Heart Failure With Preserved, Mid-Range, and Reduced Ejection Fraction. JACC Heart Fail, 2019, 7 (1), 65-76.
3. Rossignol, P., Lainscak, M., Crespo-Leiro, M.G., Laroche, C., Piepoli, M.F., Filippatos, G. et al. Unravelling the interplay between hyperkalaemia, renin-angiotensinaldosterone inhibitor use and clinical outcomes. Data from 9222 chronic heart failure patients of the ESC-HFA-EORP Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail, 2020, 22 (8), 1378-1389.
4. Savarese, G., Lindberg, F., Christodorescu, R.M., Ferrini, M., Kumler, T., Toutoutzas, K. et al. Physician perceptions, attitudes, and strategies towards implementing guidelinedirected medical therapy in heart failure with reduced ejection fraction. A survey of the Heart Failure Association of the ESC and the ESC Council for Cardiology Practice. Eur J Heart Fail, 2024, 26 (6), 1408-1418.
5. Trevisan, M., de Deco, P., Xu, H., Evans, M., Lindholm, B., Bellocco, R. et al. Incidence, predictors and clinical management of hyperkalaemia in new users of mineralocorticoid receptor antagonists. Eur J Heart Fail, 2018, 20 (8), 1217-1226.
6. Ferreira, J.P., Mogensen, U.M., Jhund, P.S., Desai, A.S., Rouleau, J-L., Zile, M.R. et al. Serum potassium in the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail, 2020, 22 (11), 2056-2064.
7. Neuen, B.L., Oshima, M., Agarwal, R., Arnott, C., Cherney, D.Z., Edwards, R. et al. Sodium- Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials. Circulation, 2022, 145 (19), 1460-1470.
8. Metra, M., Davison, B., Bettari, L., Sun, H., Edwards, C., Lazzarini, V. et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail, 2012, 5 (1), 54-62.
9. Mullens, W., Damman, K., Testani, J.M., Martens, P., Mueller, C., Lassus, J. et al. Evaluation of kidney function throughout the heart failure trajectory - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail, 2020, 22 (4), 584-603.
10. Kanda, E., Rastogi, A., Murohara, T., Lesén, E., Agiro, A., Arnold, M. et al. Clinical impact of suboptimal RAASi therapy following an episode of hyperkalemia. BMC Nephrol, 2023, 24 (1), 18.
11. Bhandari, S., Mehta, S., Khwaja, A., Cleland, J.G.F., Ives, N., Brettell, E. et al. Renin-Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med, 2022, 387 (22), 2021-2032.
12. Kosiborod, M., Rasmussen, H.S., Lavin, P., Qunibi, W.Y., Spinowitz, B., Packham, D. et al. Effect of Sodium Zirconium Cyclosilicate on Potassium Lowering for 28 Days Among Outpatients With Hyperkalemia: The HARMONIZE Randomized Clinical Trial. JAMA, 2014, 312 (21), 2223-2233.
13. Bakris, G.L., Pitt, B., Weir, M.R., Freeman, M.W., Mayo, M.R., Garza, D. et al. Effect of Patiromer on Serum Potassium Level in Patients With Hyperkalemia and Diabetic Kidney Disease: The AMETHYST-DN Randomized Clinical Trial. JAMA, 2015, 314 (2), 151-161.
14. Butler, J., Anker, S.D., Lund, L.H., Coats, A.J.S., Filippatos, G., Siddiqi, T.J. et al. Patiromer for the management of hyperkalemia in heart failure with reduced ejection fraction: the DIAMOND trial. Eur Heart J, 2022, 43 (41), 4362-4373.
15. Rosano, G.M.C., Tamargo, J., Kjeldsen, K.P., Lainscak, M., Agewall, S., Anker, S.D. et al. Expert consensus document on the management of hyperkalaemia in patients with cardiovascular disease treated with renin angiotensin aldosterone system inhibitors: coordinated by the Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur Heart Journal Cardiovasc Pharmacother, 2018, 4 (3), 180-188.
16. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2024, 105 (4), S117-314.
17. Burton, J.O., Coats, A.J.S., Kovesdy, C.P., Palmer, B.F., Piña, I.L., Rosano, G. et al. An international Delphi consensus regarding best practice recommendations for hyperkalaemia across the cardiorenal spectrum. Eur J Heart Fail, 2022, 24 (9), 1467-1477.