ESC-congresverslag

Op het ESC-congres werd voor een overvolle zaal een zeer interessant en geslaagd satellietsymposium over het belang van systemische inflammatie in stabiel en onstabiel ischemisch hartlijden georganiseerd. De immer vlotte sprekers Paul Ridker (Boston, VS) en Roxana Mehran (New York, VS) gaven samen met Florian Kahles (Aachen, Duitsland) een kort en krachtig overzicht van de klinische data.

Impact van inflammatie in stabiele atherosclerose

Paul Ridker mocht de spits afbijten met een uitstekende voordracht over de impact van inflammatie in stabiel atherosclerotisch lijden, waarbij hij een duidelijk en coherent overzicht gaf van zijn eigen klinische studies van de laatste decennia. Het gebruik van hoogpotente statines ter reductie van de low densitylipoproteïne (LDLc) in de secundaire preventie is ondertussen goed ingeburgerd en men kan zich dan ook de vraag stellen of we niet meer aandacht moeten besteden aan een bijkomende pijler naast deze LDLc-reductie. In die zin onderzocht hij de relatieve belangen van cholesterol en inflammatie in het residueel cardiovasculair (CV) risico na de initiatie van hoogpotente statines, en wat het bijkomende voordeel kan zijn van additionele cholesterolverlagende behandelingen en/of anti-inflammatoire therapieën. In zijn recente analyse van 31 245 patiënten in secundaire CV preventie behandeld in drie klinische studies (PROMINENT, REDUCE-IT en STRENGTH) met hedendaagse statines, waarbij de patiënten werden ingedeeld in kwartielen in functie van hun residuele LDLc en ultrasensitieve C-reactieve proteïne (hsCRP), kon hij aantonen dat hsCRP een veel sterkere voorspeller was voor CV sterfte dan het residuele LDLc. De hazard ratio (HR) voor CV sterfte was 2,68 (95 % betrouwbaarheidsinterval [BI] 2,22-3,23; P < 0,0001) voor het hoogste kwartiel residueel hsCRP versus laagste en was slechts 1,27 (95 % BI 1,07-1,50; P < 0,01) voor het hoogste kwartiel residueel LDLc versus het laagste, zie figuur 1A.¹ Als de cohorte ingedeeld werd volgens de gebruikelijke klinische drempels (LDLc 70 mg/dl, hsCRP 2 mg/l), valt het op dat een residueel hsCRP ≥ 2 mg/l een veel sterkere en ook onafhankelijke voorspeller was voor CV sterfte dan een LDLc ≥ 70 mg/dl, zie figuur 1B. Gelijkaardige resultaten konden ook worden aangetoond in de 13 970 statine-intolerante patiënten geïncludeerd in de CLEAR Outcomes-trial, waarbij hsCRP een sterke voorspeller was van CV sterfte en dit onafhankelijk van de LDLc.²

Maar wat te doen bij patiënten met een verhoogd hsCRP? Een eerste oplossing werd door Ridker zelf bedacht in 2008 met de JUPITER-trial.³ In deze grootschalige studie werden 17 802 gezonde deelnemers met een LDLc < 130 mg/dl maar met een hsCRP van ≥ 2,0 mg/l gerandomiseerd tussen rosuvastatine 20 mg of placebo. Naast een LDLc-reductie van 50 % zorgde rosuvastatine ook voor een hsCRP-reductie van 37 %, wat zich vertaalde in een reductie van 44 % (HR 0,56; 95 % BI 0,46-0,69; P < 0,00001) in het primaire eindpunt (myocardinfarct [MI], cerebrovasculair accident [CVA], arteriële revascularisatie, hospitalisatie voor onstabiel angor of CV sterfte). Dit over alle mogelijke subgroepen, met telkens ook een significante reductie van de individuele eindpuntcomponenten, inclusief sterfte (HR 0,80; 95 % BI 0,67-0,97; P = 0,02).

De volgende vraag die men zich kan stellen is of we CV aandoeningen kunnen verminderen met specifieke anti-inflammatoire therapieën. We weten van mendeliaanse randomisatiestudies dat CRP op zich geen therapeutisch doelwit is, maar slechts een risicomerker. Er moet dus stroomopwaarts in de inflammatiecascade worden gezocht naar potentiële doelwitten, zie figuur 2. In de inflammatoire respons speelt IL-1ß een centrale rol als aandrijver van de IL-6-signaalroute en werd het eerste specifieke inflammatoire doelwit bestudeerd in de CANTOS-trial.⁴ In deze studie werd canakinumab (een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen IL-1ß) toegediend aan 10 061 patiënten met gestabiliseerd coronairlijden post-MI met een residuele inflammatie gedefinieerd als een hsCRP ≥ 2 mg/l. De dosis van 150 mg, toegediend subcutaan om de drie maanden, zorgde voor een significante reductie van niet-fatale MI, niet-fatale CVA en CV sterfte versus placebo (HR 0,85; 95 % BI 0,75-0,99; P = 0,031), met een vermindering van 37 % in hsCRP, en zonder effect te hebben op de lipiden. Hierbij was de risicoreductie van het eindpunt groter bij de subgroep met de grootste daling in inflammatie (behaald hsCRP < 2 mg/l versus ≥ 2 mg/l, figuur 3A; of behaald IL-6 < mediaan versus ≥ mediaan, figuur 3B). Hoewel de CANTOS-studie de inflammatiehypothese in atherosclerose bevestigt, werd door de sponsor beslist canakinumab niet te commercialiseren voor hartziekten, deels vanwege de te hoge kost.

Het is een ander verhaal voor colchicine. Dit klinisch beschikbare en goedkope extract uit colchicum autumnale (herfststijloos) inhibeert de microtubulipolymerisatie van onder andere het NOD-like receptor family domain containing 3 (NLRP3)-inflammasoom, stroomopwaarts van IL-1ß en IL-6 (figuur 2). Het werd bestudeerd in de LoDoCo2-studie in 5522 patiënten met gekend coronairlijden, reeds stabiel voor minstens zes maanden en waarvan 93,9 % op statinetherapie stonden.⁵ In deze studie was de dagelijkse toediening van een lage dosis 0,5 mg colchicine verantwoordelijk voor een vermindering van 31 % in primair eindpunt (MI, CVA, ischemiegedreven revascularisatie of CV sterfte) versus placebo (HR 0,69; 95 % BI 0,57-0,83; P < 0,001). Ook wanneer toegediend kort post-MI (binnen de 30 dagen), zoals bij de 4745 patiënten in de COLCOT-studie waarvan 99 % op statine stonden,⁶ was er een 23 % daling in het primaire eindpunt (MI, CVA, hospitalisatie voor urgente coronaire revascularisatie, gereanimeerde hartstilstand of CV sterfte) in het voordeel van colchicine versus placebo (HR 0,77; 95 % BI 0,61-0,96; P = 0,02). Hierbij bemerkte Ridker dat deze relatieve risicoreducties van colchicine beduidend groter zijn dan die van PCSK9-inhibitie (HR 0,85 in FOURIER en ODYSSEY OUTCOMES) of ezetimibe (HR 0,94 in IMPROVE-IT).

Voor IL-6 is er eveneens literatuur wijzend op een associatie met toekomstige CV aandoeningen. Er zijn ook proefdiermodellen die een causale rol voor IL-6 suggereren in atherosclerose. Hoewel Ridker hierover niet heeft gesproken, zijn we benieuwd naar de resultaten van IL-6-inhibitie met ziltivekimab in hartpatiënten met gestegen hsCRP ≥ 2 mg/l en nierinsufficiëntie (ZEUS-studie).

Als afsluiter werd een overzicht gegeven van alle secundaire preventieve maatregelen waarvan we anno 2024 weten dat ze inflammatie, hsCRP en CV aandoeningen verminderen: de welgekende gezonde levensstijl met dieet, fysieke inspanningen, rookstop; de pleiotrope effecten van statines, bempedoïnezuur, GLP-1RA en SGLT2-inhibitie; en de specifieke anti-inflammatoire IL-1ß-inhibitie en colchicine. Studies zijn lopende om het anti-inflammatoire arsenaal te bevestigen (colchicine) en uit te breiden (anti- IL-6 etc.), met hopelijk goed nieuws de komende jaren.

Inflammatie in acuut myocardinfarct: stand van zaken

De rol van inflammatie in acuut MI werd besproken door Roxana Mehran. Post-MI kunnen we drie fasen van inflammatie onderscheiden: i) de vroegtijdige fase van dag 0 tot dag 4 met een explosie aan inflammatie en oxidatieve stress geactiveerd door plaqueruptuur, trombose en myocardspiernecrose, met voornamelijk polymorfonucleairen en M1-macrofagen op de voorgrond (via IL-1ß en IL-6) en toename aan infarctgrootte en ongunstige remodelling; hierna volgt ii) een subacute fase tussen dag 4 en 14 met voornamelijk een beschermend en genezend effect gemedieerd door IL-2 en IL-10 met infiltratie van T-cellen, natural killer (NK)-cellen en M2-macrofagen; gevolgd door iii) een late fase gedurende weken tot jaren met een laaggradige of smeulende maar persisterende inflammatoire status, met terug M1-macrofagen, polymorfonucleairen en foam-cellen, met activatie van het inflammasoom en vrijgave van IL-1ß en IL-6, met atheroprogressie en recidief van CV aandoeningen.⁷

Een observationele studie van de temporele evolutie van circulerende IL-6 en hsCRP onmiddellijk post ST-elevatie-MI (STEMI) in 45 patiënten, van opname tot ontslag, toonde dat de piek plasmaconcentratie aan IL-6 zich op 24 uur post-presentatie bevindt, gevolgd door een piek plasmaconcentratie van CRP op 72 uur.⁸ In een groot Deens register van 36 021 patiënten met een eerste MI tussen 2012 en 2020, bleek de eerste CRP-bepaling tijdens de hospitalisatie geassocieerd te zijn met zowel 30 dagen- als 1 jaarsmortaliteit en dit onafhankelijk van de hs-troponineconcentraties.⁹ Hoge concentratie van IL-6 (> 17 ng/l), gemeten op dag 2 in 170 consecutieve STEMI-patiënten behandeld met percutane coronaire interventie (PCI), was eveneens geassocieerd met een slechtere linkerventrikelfunctie, grotere infarctgrootte, toename van de reperfusieschade en ongunstige remodelling op kernspintomografie van het hart op dag 4.¹⁰

Ook na stabilisatie post-MI (tussen 1 en 12 maanden) was een verhoogde baseline hsCRP geassocieerd met een substantieel hoger risico op toekomstige CV aandoeningen in de 9149 patiënten maximaal behandeld met statines en geïncludeerd in de ODYSSEY OUTCOMES-trial.¹¹ Inflammatie lijkt dus ook een therapeutisch doelwit te zijn post-MI, zowel in de hyperacute fase maar ook in de latere laaggradige fase. Verschillende strategieën die op verschillende punten in de inflammatiecascade inwerken zijn mogelijk (figuur 2), tot nu met wisselend klinisch succes, maar dit zou kunnen veranderen in de toekomst.

Hoe kan hsCRP de CV risicobeoordeling sturen?

Tot slot gaf Florian Kahles een pleidooi om hsCRP te gebruiken in onze klinische praktijk.

Hij herhaalde dat het NLRP3-inflammasoom centraal staat in de pro-inflammatoire respons in atherosclerose, waarbij CRP gezien wordt als een downstream-merker van de systemische inflammatie via de IL-6-signaalroute, waarop doelgerichte anti-inflammatoire therapieën doeltreffend kunnen zijn (figuur 2). Hierna wenste hij twee vragen te beantwoorden.

Ten eerste, is hsCRP een klinisch relevante of prognostische biomerker van het CV risico? Het antwoord kennen we ondertussen al dankzij de twee vorige sprekers. Naast een deel herhaling met andere aandachtspunten, gaf hij ook nog een bijkomend interessant inzicht van een CANTOS-substudie. In de subgroep van patiënten met nierinsufficiëntie (gedefinieerd als een klaring < 60 ml/min/1,73 m²) reeds op een statine was het residueel CV risico van LDLc onbestaande (hoogste versus laagste kwartielen van LDLc, HR 1,04; P = 0,80) in tegenstelling tot hsCRP met een HR van 1,50 (P = 0,021).¹² Inflammatie blijkt opnieuw het meest voor de hand liggende therapeutische doelwit na statinebehandeling, en zeker bij nierinsufficiëntie.

Ten tweede, moeten we routinematig hsCRP bepalen ter verbetering van de risicostratificatie? Hij gaf hierbij als argumentatie twee studies die konden aantonen dat het toevoegen van hsCRP aan reeds gevalideerde klinische scores, de discriminatie van de modellen kon verbeteren met een hogere C-statistic, zoals bijvoorbeeld de GRACE-risicoscore in NSTEMI met een C-statistic van 0,66 met hsCRP versus 0,62 zonder (P < 0,001).¹³ Daarnaast weten we sinds JUPITER en CANTOS dat een hsCRP ≥ 2 mg/l een valide selectiecriterium is om een statine op te starten in primaire preventie³ of canakinumab in secondaire preventie post-MI,⁴ respectievelijk. Naast een valide selectiecriterium heeft hsCRP ook een prognostische waarde tijdens de behandeling. Zoals eerder vermeld bleek in een post-hocanalyse van CANTOS dat de CV risicoreductie groter was in patiënten die een hsCRP-spiegel < 2 mg/l haalden op maand 3, met een 25 % relatieve reductie in primair eindpunt (niet-fatale MI, niet-fatale CVA, of CV sterfte) met canakinumab versus placebo (absoluut risicoverschil 1,11 events/100 personenjaren) en een 31 % relatieve reductie in sterfte (absoluut risicoverschil 0,83 events/100 personenjaren). Daar waar er geen verschil was in primair eindpunt of CV sterfte tussen canakinumab en placebo bij patiënten met een hsCRP-spiegel ≥ 2 mg/l op maand 3 (figuur 3A).¹⁴

Hoewel CRP breed gebruikt wordt in de kliniek als acutefase-eiwit en merker van infectie of inflammatie, is het klinische gebruik van hsCRP ter bepaling van het CV risico voorlopig eerder beperkt. Daar waar het bereik van CRP pas start vanaf de 5-10 mg/l met indicatie voor infectie of > 20 mg/l voor niet-infectieuze inflammatie, is het bereik van hsCRP merkelijk lager tussen de 1-10 mg/l. De accuraatheid van de test (stabiliteit en consistentie van de bepalingen) is robuust en vergelijkbaar met andere testen zoals die van LDLc. In België is hsCRP-bepaling niet terugbetaald, maar veel ziekenhuizen gebruiken de 'wide-range' CRP-assay, die zowel de hsCRP- als de klassieke CRP-bereik omvatten. Buiten een infectieuze of acute inflammatoire episode is het residueel inflammatoir CV risico gedefinieerd als een hsCRP-spiegel ≥ 2 mg/l. Het is reeds opgenomen in verschillende richtlijnen en maakt ook deel uit van de SMART (Second Manifestation of ARTerial disease)-score als risicovoorspeller van recidiverende CV aandoeningen. Vermoedelijk zal hsCRP een routinemerker worden van CV risico zoals LDLc, zeker naarmate selectieve anti-inflammatoire therapieën beschikbaar zullen zijn, zoals colchicine, ziltivekimab etc.

Persoonlijke slotbeschouwingen

Over de jaren heen is gebleken dat een chronische laaggradige systemische inflammatie nefast is voor de gezondheid, onder andere als medeoorzaak van CV aandoeningen. Een hsCRP-meting kan dit verhoogde risico identificeren. Naast hygiënische maatregelen zijn hoogpotente statines de hoeksteen van de CV preventie, waarbij ze naast hun LDLc verlagende eigenschappen ook pleiotrope anti-inflammatoire effecten hebben. Eens op een hoogpotente statine, is het CV risico van een residueel hoge hsCRP belangrijker dan een residueel hoge LDLc. Er is dan ook wellicht veel winst te boeken met selectieve anti-inflammatoire therapieën. De verwachtingen zijn hoog gespannen, zeker voor wat betreft de 'made in Belgium' COL BE PCI-studie waarbij colchicine 0,5 mg vergeleken wordt versus placebo in 2770 patiënten post-PCI,¹⁵ of voor de ZEUS-studie met IL-6-inhibitie (ziltivekimab) in secundaire preventie bij nierinsufficiëntie en hsCRP ≥ 2 mg/l. Bevestiging van een doeltreffende, selectieve anti-inflammatoire behandeling is de missing link or final dot ter bekrachtiging van de inflammatiehypothese in ischemisch hartlijden.

Referenties

1. Ridker, P.M., Bhatt, D.L., Pradhan, A.D., Glynn, R.J., MacFadyen, J.G., Nissen, S.E. Prominent R-I and Investigators S. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet, 2023, 401 (10384), 1293-1301.
2. Ridker, P.M., Lei, L., Louie, M.J., Haddad, T., Nicholls, S.J., Lincoff, A.M. et al. Inflammation and Cholesterol as Predictors of Cardiovascular Events Among 13 970 Contemporary High-Risk Patients With Statin Intolerance. Circulation, 2024, 149 (1), 28-35.
3. Ridker, P.M., Danielson, E., Fonseca, F.A., Genest, J., Gotto, A.M., Kastelein, J.J. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med, 2008, 359 (21), 2195-2207.
4. Ridker, P.M., Everett, B.M., Thuren, T., MacFadyen, J.G., Chang, W.H., Ballantyne, C. et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med, 2017, 377 (12), 1119-1131.
5. Nidorf, S.M., Fiolet, A.T.L., Mosterd, A., Eikelboom, J.W., Schut, A., Opstal, T.S.J. et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med, 2020, 383 (19), 1838-1847.
6. Tardif, J.C., Kouz, S., Waters, D.D., Bertrand, O.F., Diaz, R., Maggioni, A.P. et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2019, 381 (26), 2497-2505.
7. Matter, M.A., Paneni, F., Libby, P., Frantz, S., Stahli, B.E., Templin, C. Inflammation in acute myocardial infarction: the good, the bad and the ugly. Eur Heart J, 2024, 45 (2), 89-103.
8. Gomaraschi, M., Sinagra, G., Serdoz, L.V., Pitzorno, C., Fonda, M., Cattin, L. et al. The plasma concentration of Lpa-I:A-II particles as a predictor of the inflammatory response in patients with ST-elevation myocardial infarction. Atherosclerosis, 2009, 202 (1), 304-311.
9. Borchsenius, J., Kragholm, K., B&‌oslash;dtker Mortensen, M., Egeberg, A., Polcwiartek, C., Vesterlev, D. et al. Abstract 17301: C-Reactive Protein and Long-Term Risk of Death in Patients With Myocardial Infarction. Circulation, 2023, 148 (1), A17301-A17301.
10. Tiller, C., Reindl, M., Holzknecht, M., Lechner, I., Schwaiger, J., Brenner, C. et al. Association of plasma interleukin-6 with infarct size, reperfusion injury, and adverse remodelling after ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2022, 11 (2), 113-123.
11. Steg, P.G., Szarek, M., Jukema, J.W., Bhatt, D.L., Bittner, V.A., Diaz, R. et al. Abstract 13043: LDL-C, Lp(a) and Hs-CRP Each Predict Future Cardiovascular Events After ACS on High- Intensity Statin Therapy. An Analysis of the ODYSSEY OUTCOMES Trial. Circulation, 2023, 148, A13043-A13043.
12. Ridker, P.M., Tuttle, K.R., Perkovic, V., Libby, P., MacFadyen, J.G. Inflammation drives residual risk in chronic kidney disease: a CANTOS substudy. Eur Heart J, 2022, 43 (46), 4832-4844.
13. Klingenberg, R., Aghlmandi, S., Raber, L., Gencer, B., Nanchen, D., Heg, D. et al. Improved risk stratification of patients with acute coronary syndromes using a combination of hsTnT, NT-proBNP and hsCRP with the GRACE score. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018, 7 (2), 129-138.
14. Ridker, P.M., MacFadyen, J.G., Everett, B.M., Libby, P., Thuren, T., Glynn, R.J. et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. Lancet, 2018, 391 (10118), 319-328.
15. De Cock, E., Kautbally, S., Timmermans, F., Bogaerts, K., Hanet, C., Desmet, W. et al. Low-dose colchicine for the prevention of cardiovascular events after percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the COL BE PCI trial. Am Heart J, 2024, 278, 61-71.
16. Ridker, P.M. From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res, 2016, 118, 145-156.
17. Ridker, P.M., Libby, P., MacFadyen, J.G., Thuren, T., Ballantyne, C., Fonseca, F. et al. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J, 2018, 39 (38), 3499-3507.
18. Abbate, A., Trankle, C.R., Buckley, L.F., Lipinski, M.J., Appleton, D., Kadariya, D. et al. Interleukin-1 Blockade Inhibits the Acute Inflammatory Response in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction. J Am Heart Assoc, 2020, 9 (5), e014941.
19. Broch, K., Anstensrud, A.K., Woxholt, S., Sharma, K., T&‌oslash;llefsen, I.M., Bendz, B. et al. Randomized Trial of Interleukin-6 Receptor Inhibition in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 2021, 77 (15), 1845-1855.
20. Kleveland, O., Kunszt, G., Bratlie, M., Ueland, T., Broch, K., Holte, E. et al. Effect of a single dose of the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab on inflammation and troponin T release in patients with non-ST-elevation myocardial infarction: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Eur Heart J, 2016, 37 (30), 2406-2413.
21. Nicholls, S.J., Kastelein, J.J., Schwartz, G.G., Bash, D., Rosenson, R.S., Cavender, M.A. et al. Varespladib and cardiovascular events in patients with an acute coronary syndrome: the VISTA-16 randomized clinical trial. JAMA, 2014, 311 (3), 252-262.
22. O'Donoghue, M.L., Braunwald, E., White, H.D., Lukas, M.A., Tarka, E., Steg, P.G. et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA, 2014, 312 (10), 1006-1015.
23. O'Donoghue, M.L., Glaser, R., Cavender, M.A., Aylward, P.E., Bonaca, M.P., Budaj, A. et al. Effect of Losmapimod on Cardiovascular Outcomes in Patients Hospitalized With Acute Myocardial Infarction: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016, 315 (15), 1591-1599.
24. Testa, L., Van Gaal, W., Bhindi, R., Biondi-Zoccai, G., Abbate, A., Agostoni, P. et al. Pexelizumab in ischemic heart disease: a systematic review and meta-analysis on 15,196 patients. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 136 (4), 884-893.