ESC-congresverslag

Deze samenvatting geeft een beknopt overzicht van de nieuwste trials rondom transkatheter edge-to-edge mitralisklepherstel (de RESHAPEHF2-trial en de MATTERHORN-trial) die gepresenteerd werden tijdens de hotlinesessie 3 van het ESC-congres 2024.

RESHAPE-HF2-trial: percutaan herstel van matig-ernstige of ernstige functionele mitralisklepregurgitatie bij patiënten met symptomatisch hartfalen

Stefan Anker - Berlijn, Duitsland

Het is gekend dat er in patiënten met linkerventrikeldisfunctie een sterke prognostische correlatie is tussen de ernst van functionele mitralisklepregurgitatie (MR) en mortaliteit en hospitalisatie door hartfalen.¹ Het effect van transkatheter edge-to-edge mitralisklepherstel (M-TEER) in deze patiënten met ernstige MR werd reeds beoordeeld in de voorgaande COAPT-trial en de MITRA-FR-trial.^2-3 De COAPT-trial vond na twee jaar opvolging een significante reductie in mortaliteit en hospitalisatie door hartfalen met een number needed to treat (NNT) van 4,5.² De MITRA-FR-trial vond geen significant verschil in mortaliteit of hospitalisatie door hartfalen.³

In de RESHAPE-HF2-trial werden patienten geïncludeerd met symptomatisch hartfalen (linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van 20-50 %) en een klinisch significante functionele MR (graad 3+-4+ volgens de richtlijnen van de European Association of Echocardiography).^4-5 Daarnaast moesten patiënten gedurende de laatste 12 maanden een hospitalisatie door hartfalen hebben doorgemaakt, ofwel een verhoogde BNP-waarde (≥ 300 pg/ml) of NT-proBNP (≥ 1000 pg/ml) hebben gehad gedurende de afgelopen 90 dagen. Als laatste moesten de patiënten in aanmerking komen voor een MitraClipTM-procedure, en moesten ze capabel worden geacht om een 6 minutenwandeltest (6MWT) te verrichten.⁵

Vanaf maart 2015 tot en met april 2024 werden 505 patiënten uit 30 centra in 9 landen (waarvan 80 % uit Griekenland en Polen) 1 op 1 gerandomiseerd naar ofwel de devicegroep (MitraClip^TM-implantatie binnen de 14 dagen boven op de standaard medicamenteuze behandeling), ofwel de controlegroep (bestaande uit de standaard medicamenteuze behandeling). De opvolging bedroeg minstens zes maanden met een maximum van acht jaar (gemiddeld 3,5 jaar). De drie primaire eindpunten waren een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en hospitalisatie door hartfalen na 24 maanden; hospitalisatie door hartfalen na 24 maanden; en verandering in de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score (KCCQ-OS) na 12 maanden.⁵

De basiskarakteristieken van de devicegroep (n = 250) en de controlegroep (n = 255) kwamen goed overeen met een gemiddelde leeftijd van ± 70 jaar, ongeveer 20 % was vrouw, 30 % leed aan diabetes mellitus en iets minder dan de helft had een voorgeschiedenis van voorkamerfibrillatie (VKF). De patiënten waren doorgaans zeer goed medicamenteus behandeld met meer dan 80 % onder behandeling met RAAS-inhibitor, alsook mineralocorticoïdereceptorantagonist, 95 % stond onder bètablokkade en 95 % kreeg diureticatherapie. Gezien de timing van de trial kreeg slechts 10 % een SGLT2-inhibitor of angiotensinereceptorneprilysine-inhibitor (ARNi). Voorgaande cardiale resynchronisatietherapie (CRT) werd voorzien in 30 % van de patiënten. Voorgaande hospitalisatie vanwege hartfalen werd gezien in twee derde van de patiënten, de gemiddelde 6MWT bij inclusie bedroeg 300 m, verder was er een slechte kwaliteit van leven (volgens de KCCQ), NT-proBNP (2651 pg/ ml in de devicegroep vs. 2816 pg/ml in de controlegroep) en BNP (556 pg/ml vs. 406 pg/ml) waren significant verhoogd, maar deze waarden waren lager dan in de COAPT-trial en de MITRA-FR-trial. De gemiddelde LVEF bedroeg 31 % (vergelijkbaar met de COAPT-trial en de MITRAFR-trial), het gemiddelde linkerventrikel eind-diastolisch volume (LVEDV) bedroeg 200 ml (groter dan in de COAPT-trial), de gemiddelde effectieve regurgiterende orifice area (EROA) bedroeg 0,23 cm² (duidelijk lager dan in de COAPT-trial en de MITRA-FR-trial) en de ernst van MR werd opgesplitst in graad 3+ (55 %) en graad 4+ (45 %).⁶

Wat betreft het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en hospitalisatie door hartfalen na 24 maanden, weerhield men een relatieve risicoreductie van 36 % (RR 0,64; 95 % BI: 0,48-0,85; p = 0,002) met een NNT van 8,3 (figuur 1A), op vlak van hospitalisatie door hartfalen na 24 maanden zag men een relatieve risicoreductie van 41 % (RR 0,59; 95 % BI: 0,42-0,82; p = 0,002) (figuur 1B). Wat betreft de KCCQ-OS na opvolging van 12 maanden weerhield men een verbetering met 8,4 punten in de controlegroep vs. een verbetering met 19,3 punten in de devicegroep (verschil 10,9 punten; 95 % BI: 6,8-15,0; p < 0,001) (figuur 1C).⁶

Op vlak van secundaire eindpunten was er een significante toename van reductie tot MR-graad ≤ 2 na 12 maanden in de devicegroep (90,4 % vs. 36,1 %; OR 21,3; 95 % BI: 10,7-45,8; p < 0,001), en een verhoging van de kans op reductie van NYHA-klasse tot klasse I of II na 12 maanden (74,5 % vs. 58,5 %; OR 2,35; 95 % BI: 1,48-3,77; p < 0,001), verder weerhield men een niet-significante toename van de 6MWT (34,0 m vs. 5,1 m; OR 20,5; 95 % BI: 0,3-40,7; p = 0,05). Na 24 maanden opvolging was er geen significant verschil in totale mortaliteit (51 patiënten in de devicegroep vs. 67 patiënten in de controlegroep), en niet in cardiovasculaire mortaliteit (41 vs. 47 patiënten), er was eveneens geen reductie in hospitalisaties voor niet-cardiovasculaire oorzaken. Er was een cross-over tussen beide groepen met ongeplande M-TEER in 38 patiënten in de controlegroep vs. 8 patiënten in de devicegroep (OR 0,21; 95 % BI: 0,10-0,44; p < 0,001).⁶

De auteurs concluderen dat, in patiënten met hartfalen en matig tot ernstige functionele MR onder optimale medicamenteuze behandeling, de additie van M-TEER leidt tot een afname van hospitalisaties voor hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit, en tot een aparte afname van hospitalisaties voor hartfalen na 24 maanden en een verbetering van de kwaliteit van leven na 12 maanden in vergelijking met optimale medicamenteuze behandeling.⁶

Een belangrijke beperking van deze studie is het onmogelijk te blinderen karakter, zeker de beoordeling van kwaliteit van leven kan hierdoor zijn beïnvloed. Hiernaast kan ook de mate van crossover in de controlegroep de resultaten hebben beïnvloed. Als laatste werd deze studie niet ontworpen om een verschil in mortaliteit aan te tonen en was er ook geen significant effect op cardiovasculaire mortaliteit te weerhouden. De RESHAPE-HF2-trial includeerde hartfalenpatienten met een minder ernstige MR dan in de COAPT-trial. Dit opent de deur naar behandeling van matig functionele MR in symptomatische hartfalenpatiënten. Er is echter een bijkomende adequaat gepowerde gerandomiseerde klinische trial nodig om het nut van M-TEER in deze populatie aan te tonen.

MATTERHORN-trial: transkatheter vs. chirurgisch mitralisklepherstel bij patiënten met hartfalen en functionele mitralisklepregurgitatie

Volker Rudolph - Bad Oeynhausen, Denemarken

Ondertussen weten we dat percutaan en chirurgisch herstel van een functionele MR de symptomatologie verbetert, en dat M-TEER een positieve impact heeft op de prognose in geselecteerde patiënten.^{2, 3} De huidige ESC-richtlijnen raden echter enkel M-TEER aan in patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgisch mitralisklepherstel.⁷

In de MATTERHORN-trial werden vanaf februari 2015 tot en met december 2022 in 16 centra in Duitsland 208 patiënten met functionele MR (en minstens twee hartfalenhospitalisaties binnen de laatste 12 maanden) geïncludeerd. Hiernaast moesten de patiënten eveneens voldoen aan volgende criteria: LVEF ≥ 20 %, hoog chirurgisch risico, NYHA-klasse ≥ II ondanks optimaal medicamenteuze behandeling, geen overig significant kleplijden en geen revascularisatie of implantatie van CRT in de laatste 30 dagen. De patiënten werden 1 op 1 gerandomiseerd naar de M-TEER-groep of de chirurgiegroep (klepherstel of klepvervanging).⁸

De basiskarakteristieken van de M-TEER-groep (n = 104) en de chirurgiegroep (n = 104) kwamen goed overeen met een gemiddelde leeftijd van 70,5 jaar, met 39,9 % vrouwelijke patiënten. Coronarialijden kwam voor in 43,7 %, VKF in 51,0 %. De gemiddelde EuroScore II bedroeg 3,0 % en 85,7 % van de patiënten had minstens een NYHA-klasse III, 82,9 % had minstens één hospitalisatie door hart falen in het afgelopen jaar. De gemiddelde EROA bedroeg 0,22 cm², de gemiddelde regurgiterende fractie 55,0 %, het gemiddelde LVEDV bedroeg 155,4 ml en de LVEF bedroeg gemiddeld 43,0 %.⁸

Procedureel succes werd gedefinieerd als MR-graad ≤ 2+ bij ontslag. Dit werd in de M-TEER-groep bereikt in 96,1 % van de patiënten (41 % had hiervoor implantatie van twee MitraClip^TM-devices nodig). In de chirurgiegroep werd dit bereikt in 98,9 % van de patiënten (72 % onderging een mitralisklepherstel en 28 % een mitralisklepvervanging).⁸

Het primaire eindpunt (bestaande uit een samengesteld eindpunt van mortaliteit, hospitalisatie door hartfalen, mitralisklep re-interventie, implantatie van mechanisch ondersteunende therapie, of een beroerte na een jaar) werd bereikt in 22,5 % van de patiënten in de chirurgiegroep en in 16,7 % van de patiënten in de M-TEER-groep met een OR van 0,69 (95 % BI: 0,33-1,44; p = 0,320; p voor non-inferioriteit < 0,001) (figuur 2). Alle componenten van het primaire eindpunt, buiten mitralisklep re-interventie, kwamen minder frequent voor in de M-TEER-groep vs. de chirurgiegroep.⁸

Het secundaire eindpunt, bestaande uit het recidief van een MR-graad 3 of 4 na een jaar, kwam voor in 8,9 % van de patiënten in de M-TEER-groep en in 1,5 % van de patiënten in de chirurgiegroep (p = 0,091; p voor non-inferioriteit = 0,024). Na een jaar hadden in de M-TEER-groep 96,4 % van de patiënten een MR-graad ≤ 2 (73,2 % MR-graad ≤ 1), in de chirurgiegroep was dit 98,6 % (87,3% MR-graad ≤ 1).⁸

Het primaire veiligheidseindpunt bestond uit majeure bijwerkingen na 30 dagen (mortaliteit, beroerte/TIA, majeure bloeding, de novo VKF, rehospitalisatie, re-interventie, niet-electieve cardiovasculaire heelkunde, nierfalen, diepe wondinfecties, mechanische ventilatie gedurende > 48 uur, gastro-intestinale complicaties die chirurgie vereisen, sepsis of endocarditis). Dit kwam voor in 54,8 % van de patiënten in de chirurgiegroep vs. 14,9 % van de patiënten in de M-TEER-groep (95 % BI: -51 tot -27 %; p < 0,001) (figuur 3).⁸

Wat betreft kwaliteit van leven, zag men een reductie in de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) van tien punten in de M-TEER-groep vs. vijf punten in de chirurgiegroep (niet significant verschillend). Hiernaast zag men een gemiddelde hospitalisatieduur van vier dagen in de M-TEER-groep vs. 12 dagen in de chirurgiegroep, en ook een gemiddeld verblijf op intensieve zorgen van 1 dag vs. 3 dagen. Beide interventies gaven een vergelijkbare reductie in NYHA-klasse.⁸

De auteurs concluderen dat bij hartfalenpatiënten met functionele MR M-TEER non-inferieur is ten opzichte van mitralisklepchirurgie wat betreft mortaliteit, hartfalenrehospitalisatie, beroerte, re-interventie, of implantatie van een linkerventrikelassistdevice na een jaar, met een voordeliger veiligheidsprofiel voor M-TEER in vergelijking met chirurgie.⁸

Ook deze studie heeft enkele beperkingen. Om te beginnen kan de relatief korte opvolgingstermijn (12 maanden), waarop het primaire samengestelde eindpunt gebaseerd is, als gevolg hebben dat een laattijdig voordelig effect van chirurgie gemist wordt, alsook tonen de vijfjaarsdata van de COAPT-trial dat de mortaliteit fors toeneemt bij langdurige opvolging.⁹ Verder kunnen de resultaten vertekend zijn door het aantal patiënten dat uit opvolging verdwenen is (17 patiënten, ofwel 8 %), alsook door de cross-over (2,9 % van de M-TEER-groep had chirurgisch herstel nodig voor ontslag) en de kwaliteit van de controle(chirurgie)-groep. Binnen deze groep was er een grote variatie: 28 % kreeg een mitralisklepvervanging vs. 72 % een mitralisklepherstel. Daarnaast bedroeg het optreden van een beroerte tijdens opname in de chirurgiepatiënten 4 % en had 8,5 % een revisie nodig tijdens de initiële opname. Concomitante VKF-ablatie tijdens chirurgie gebeurde slechts in 14 % van de patiënten. Deze hoge mate van complicaties en onderbehandeling van VKF maken dat de controlegroep niet per se als gouden standaard kan worden beschouwd. Er moet dus rekening worden gehouden met bovenstaande beperkingen bij de interpretatie van de resultaten van de MATTERHORN-trial, alsook zou het interessant zijn om meerjaarsdata van deze studie te zien in de toekomst.

Referenties

1. Goliasch, G., Bartko, P.E., Pavo, N., Neuhold, S., Wurm, R., Mascherbauer, J. et al. Refining the prognostic impact of functional mitral regurgitation in chronic heart failure. Eur Heart J, 2018, 39 (1), 39-46.
2. Stone, G.W., Lindenfeld, J., Abraham, W.T., Kar, S., Lim, D.S., Mishell, J.M. et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med, 2018, 379 (24), 2307-2318.
3. Iung, B., Armoiry, X., Vahanian, A., Boutitie, F., Mewton, N., Trochu, J.N. et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation: outcomes at 2 years. Eur J Heart Fail, 2019, 21 (12), 1619-1627.
4. Lancellotti, P., Moura, L., Pierard, L.A., Agricola, E., Popescu, B.A., Tribouilloy, C. et al. European Association of Echocardiography recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricuspid regurgitation (native valve disease). Eur J Echocardiogr, 2010, 11 (4), 307-332.
5. Anker, S.D., Friede, T., von Bardeleben, R.S., Butler, J., Fatima, K. et al. Randomized investigation of the MitraClip device in heart failure: Design and rationale of the RESHAPEHF2 trial design. Eur J Heart Fail, 2024, 26 (4), 984-993.
6. Anker, S.D., Friede, T., von Bardeleben, R.S., Butler, J., Khan, M.S., Diek, M. et al. Transcatheter Valve Repair in Heart Failure with Moderate to Severe Mitral Regurgitation. N Engl J Med, Published online August 31, 2024.
7. Vahanian, A., Beyersdorf, F., Praz, F., Milojevic, M., Baldus, S., Bauersachs, J. et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease: Developed by the Task Force for the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2022, 75 (6), 524.
8. Baldus, S., Doenst, T., Pfister, R., Gummert, J., Kessler, M., Boekstegers, P. et al. Transcatheter Repair versus Mitral-Valve Surgery for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med, Published online August 31, 2024.
9. Stone, G.W., Abraham, W.T., Lindenfeld, J., Kar, S., Grayburn, P.A., Lim, D.S. et al. Five- Year Follow-up after Transcatheter Repair of Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med, 2023, 388 (22), 2037-2048.