Charleston HFpEF-conferentie

Als artsen hebben we de neiging om patiënten in overzichtelijke vakjes te plaatsen, elk met hun eigen diagnostische en therapeutische gereedschapskist. Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) doorbreekt deze aanpak en dwingt ons om buiten de lijntjes te denken. Elk jaar in juli vindt er in Charleston, gelegen in de Amerikaanse staat South Carolina, een boeiend congres plaats dat zich volledig richt op de complexe wereld van HFpEF. Tot op heden hebben we nog geen behandeling gevonden die de sterfte onder deze patiënten belangrijk en consistent vermindert. Zelfs de resultaten van dé grote studies met SGLT2-remmers worden voornamelijk gedragen door een afname van ziekenhuisopnames voor hartfalen, waardoor ze uiteindelijk hun gecombineerde eindpunt bereiken. Een gerichte en gecombineerde aanpak van dit veelzijdige ziektebeeld lijkt de weg vooruit. Dit verslag biedt een overzicht van enkele boeiende presentaties van het congres.

Cardiometabole aandoening

HFpEF wordt steeds vaker gezien als een cardiometabole aandoening, en dat is niet zonder reden. De nauwe associatie met obesitas, hypertensie en diabetes is overduidelijk, maar de onverwachte effectiviteit van metabool gerichte geneesmiddelen in deze populatie geeft nog meer voeding aan deze visie. De rol van SGLT2-remmers is ondertussen stevig verankerd, maar met de opkomst van GLP1-analogen lijken we voor het eerst een geneesmiddel in handen te hebben dat we specifiek kunnen inzetten bij de metabole of obese HFpEF-patiënt.

Gewichtsreductie is de meest voor de hand liggende verklaring voor het succes van GLP1-analogen, maar er circuleren verschillende hypotheses over de precieze werkingsmechanismen (figuur 1). Toch moeten we ons enthousiasme temperen; een grootschalige studie die de harde eindpunten zoals mortaliteit en ziekenhuisopnames onderzoekt, ontbreekt nog. De STEP-HF-trial(s) toonde(n) weliswaar een verbeterde symptoomcontrole en een toename in inspanningscapaciteit met semaglutide, maar de echte sprong naar minder ziekenhuisopnames en lagere mortaliteit moet nog worden gemaakt. Kortom, er is hoop, maar we hebben nog een laatste zet nodig om de koning te pakken.¹

Congestie

Om congestie effectief aan te pakken, grijpen we vaak naar diuretica, wat voor de patiënt van groot belang is omdat de symptomen daarmee snel verdwijnen. Het toedienen van lisdiuretica blijft dan ook een klasse I-indicatie volgens de ESC-richtlijnen bij symptomen of tekenen van volumeoverbelasting. Toch blijft het een uitdaging om adequaat in te schatten wanneer een patiënt voldoende 'droog' is, vooral bij HFpEF-patiënten, gezien hun preload-afhankelijke stijve linkerventrikel. Bij refractair oedeem moeten we ook denken aan andere oorzaken zoals calciumantagonisten, subklinische diepveneuze trombose en lymfoedeem. Vooral bij betrokkenheid van de tenen is lymfoedeem waarschijnlijker. Figuur 2 illustreert de kernmechanismen van lisdiuretica. Panel A toont de S-vormige doseerrespons, waarbij voldoende hoge doseringen cruciaal zijn, bijvoorbeeld door een bolus voor het starten van een continu infuus. Panel B benadrukt dat de drempel voor effect hoger ligt bij patiënten met acuut hartfalen, met name bij nierfalen, wat het belang van hoge doseringen en intraveneuze (of subcutane) toediening tijdens opname (of ambulant) onderstreept. Panel C illustreert het brakingfenomeen, waarbij dezelfde dosis na verloop van tijd een verminderde respons geeft, evenals post-diuresis retentie, wat benadrukt dat herhaaldelijk doseren vaak effectiever is dan eenmalige dagelijkse toediening.²

Genetische testing

De tijd dat genetische therapie enkel voor sciencefiction stond, ligt inmiddels achter ons. Het lijkt erop dat de klinische toepassing voor aandoeningen met mendeliaanse overerving binnen handbereik ligt. Als het om HFpEF gaat, richt genetische testing zich vooral op de zogenaamde HFpEF-mimickers, zoals amyloïdose, hypertrofe cardiomyopathieën en stapelingsziekten zoals Fabry-Anderson en Danon.³ Met de recente goedkeuring door de FDA van drie medicijnen (patisiran, vutrisiran en eplontersen) die ingrijpen op het RNA dat verantwoordelijk is voor misgevouwen eiwitten bij polyneuropathie in familiale TTR-amyloïdose, is genetische testing niet langer iets om onder de tafel te schuiven. Een ander interessant geval is de ziekte van Fabry-Anderson, een zeldzame lysosomale stapelingsziekte die zo'n 1 op de 40 000 mensen treft. Deze aandoening ontstaat door een defect in het alfa-galactosidase A-enzym, wat door het GLA-gen op het X-chromosoom wordt aangestuurd. Dat kan leiden tot allerlei problemen zoals linkerventrikelhypertrofie, angiokeratose, anhidrose, corneale afwijkingen en nierproblemen. Hoewel enzymtherapie strikt genomen niet als genetische therapie telt, vraagt het wel om een duidelijke diagnose. Deze diagnose kan op haar beurt weer vroegtijdige opsporing bij andere familieleden mogelijk maken. Daarom is het zeker de moeite waard om genetische screening te overwegen bij jongere HFpEF-patiënten met een atypisch ziekteverloop, zonder de gebruikelijke risicofactoren, of bij onverklaarde linkerventrikelhypertrofie. Wat het klassieke HFpEF-beeld betreft is dit gedeeltelijk polygeen overerfbaar, net als de bijbehorende risicofactoren. Op dit moment is er echter geen directe aanleiding om hiervoor genetische screening in te zetten. Wie diep graaft, loopt het risico termen tegen te komen als 'waarschijnlijk' of 'mogelijk' pathogeen met nog onzekere klinische significantie. Hopelijk brengen voortschrijdende inzichten snel verlossende antwoorden.

Devices

Ondanks alle inspanningen blijft er nog steeds een aanzienlijk residueel risico bestaan. Hoewel devices zoals resynchronisatietherapie bij HFrEF al hebben bewezen de morbiditeit en mortaliteit te kunnen verlagen, blijft de zoektocht naar effectieve oplossingen voor HFpEF doorgaan. In de afgelopen jaren is de belangstelling sterk toegenomen voor interatriale shunts als potentiële behandeling. Het idee is simpel: door bloed tijdens de diastole van het linkeratrium naar het rechteratrium te laten stromen, hopen we de druk in het linkeratrium te verlagen. Deze vullingsdrukken kunnen in verband worden gebracht met slechtere uitkomsten. Er zijn momenteel zeven bedrijven actief in het onderzoek naar deze devices. De meeste beschikbare data komen van Corvia Medical en V-Wave Ventura, met een variërende shuntgrootte van 5 tot 8 mm.^{4, 5} Beide devices hebben dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (respectievelijk REDUCE-LAP-HF II en RELIEVE-HF) met een gecombineerd relevant eindpunt. De resultaten zijn echter teleurstellend: geen van beide shuntdevices toonde een significant voordeel. Subanalyses spreken dit echter deels tegen, wat ons in een wetenschappelijk spanningsveld plaatst. Het lijkt bijna vanzelfsprekend dat het verplaatsen van het probleem naar de rechterkant van het hart een robuust rechtersysteem vereist om het geshunt bloed te compenseren. Helaas is dit vaak een zwakke schakel in het klassieke HFpEF-patiëntbeeld. Het laatste woord is hier zeker nog niet over gezegd, maar grootschalige implantaties zijn voorlopig nog toekomstmuziek.

Een ander veelbelovend doelwit voor device-therapieën zijn de zenuwen, specifiek door middel van selectieve neuromodulatie. Hoewel renale denervatie niet de verwachte doorbraak bleek te zijn voor patiënten met refractaire hypertensie, ziet het er bij HFpEF anders uit met het denerveren van de splanchnische zenuw. Het idee is om door ablatie van deze zenuw de volumeshift vanuit de buikvenen - waar maar liefst 40 % van ons bloedvolume gepoold zit - te voorkomen tijdens orthostatische stress (REBALANCE-HF-trial).⁶ Deze volumeshift is namelijk een veelvoorkomende oorzaak van congestie en hospitalisatie bij HFpEF-patiënten. Een soortgelijke benadering wordt nagestreefd met baroreflextherapie, maar hierbij richt men zich op het afferente (in plaats van het efferente) zenuwstelsel. Hoewel deze technologieën nog in de kinderschoenen staan, bieden ze een interessante nieuwe invalshoek voor het behandelen van een patiëntengroep waar traditionele methoden vaak tekortschieten.

Fenotypering

Er wordt steeds meer aandacht besteed aan het fenotyperen van HFpEF-patiënten, met als doel de complexe pathologie van deze aandoening beter te begrijpen en in kaart te brengen. Diverse methoden worden hiervoor snel ontwikkeld, zoals clustering met behulp van artificiële intelligentie, verschillende scoresystemen en classificaties op basis van comorbiditeiten. Toch is geen enkele benadering breed geïmplementeerd. De redenen hiervoor zijn divers: sommige methoden dekken niet alle patiëntenpopulaties, sommige missen klinische relevantie, en weer andere bieden geen duidelijke inzichten in de prognose. De meest gangbare indeling tot nu toe komt uit een recente Amerikaanse consensuspaper over HFpEF, weergegeven in figuur 3.⁷ Deze overlappende indeling laat opnieuw zien dat de ziekte zich moeilijk laat vangen in één enkel hokje.

Referenties

1. Kosiborod, M.N., Abildstr&‌oslash;m, S.Z., Borlaug, B.A., Butler, J., Rasmussen, S., Davies, M. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med, 2023, 389 (12), 1069-1084.
2. Ellison, D.H., Felker, G.M. Diuretic Treatment in Heart Failure. N Engl J Med, 2017, 377 (20), 1964-1975.
3. Olivotto, I., Udelson, J.E., Pieroni, M., Rapezzi, C. Genetic causes of heart failure with preserved ejection fraction: emerging pharmacological treatments. Eur Heart J, 2023, 44 (8), 656-667.
4. Shah, S.J., Borlaug, B.A., Chung, E.S., Cutlip, D.E., Debonnaire, P., Fail, P.S. et al. Atrial shunt device for heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction (REDUCE LAP-HF II): a randomised, multicentre, blinded, sham-controlled trial. Lancet, 2022, 399 (10330), 1130-1140.
5. Anon. RELIEVE-HF: Does Impact of Interatrial Shunting Differ By HF Type? American College of Cardiology. Accessed August 1, 2024. https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/ Articles/2024/04/02/17/02/sat-930am-relievehf-acc-2024.
6. Fudim, M., Fail, P.S., Litwin, S.E., Shaburishvili, T., Goyal, P., Hummel, S.L. et al. Endovascular ablation of the right greater splanchnic nerve in heart failure with preserved ejection fraction: early results of the REBALANCE-HF trial roll-in cohort. Eur J Heart Fail, 2022, 24 (8), 1410-1414.
7. Borlaug, B.A., Sharma, K., Shah, S.J., Ho, J.E. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: JACC Scientific Statement. J Am Coll Cardiol, 2023, 81 (18), 1810-1834.