Dankzij recente therapeutische aanwinsten is de overleving van kankerpatienten verbeterd.¹ Tegelijk is het aantal complicaties als gevolg van de verschillende behandelingen toegenomen. De cardiotoxiciteit (als gevolg van de directe effecten van kankertherapieën op de structuur en de werking van het hart) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en overlijden. Bovendien ontwikkelen kankerpatiënten sneller hart- en vaataandoeningen, vooral als ze de klassieke cardiovasculaire risicofactoren vertonen.²

Een vroege behandeling is wenselijk met het oog op een optimale en volledige kankertherapie, maar ook om eventuele cardiovasculaire complicaties te voorkomen, te diagnosticeren en te behandelen.

Lichaamsbeweging heeft heilzame effecten bij de preventie van hart- en vaataandoeningen en kanker, wat deels te danken is aan een vermindering van de endotheeldisfunctie en oxidatieve stress.^{3, 4} Over het algemeen verdragen kankerpatiënten revalidatieprogramma's goed. Ze verbeteren de cardiorespiratoire capaciteit met 10-15 %.⁵ Er is echter nog niet veel bekend over revalidatie in de cardio-oncologie.⁶

In de cardio-oncologie wordt te weinig een cardiopulmonale inspanningsproef uitgevoerd. Tijdens een graduele inspanningsproef (op een fietsergometer) kan je met een ergospirometrie het volume en de samenstelling (O₂ en CO₂) van de gassen bij elke uitademing meten. De VCO₂-VO₂-verhouding stijgt tijdens een inspanning door de anaerobe energieproductie in de spieren. Waarden die nuttig zijn bij de interpretatie van een spirometrie, zijn de verkregen maximumwaarden: externe ventilatie, VO₂ (zuurstofverbruik, d.i. de ingeademde lucht minus de uitgeademde) VCO₂ (CO₂-productie), maximale hartfrequentie (HF max) en maximale belasting in watt. Aan de hand van die waarden kunnen de volgende parameters worden berekend: de maximale zuurstofpuls (de hoeveelheid zuurstof die elke hartslag naar de weefsels voert, of de VO₂max/ HF max), de respiratoire reserve (iemand met normale longen gebruikt bij een maximale inspanning minder dan 80 % van het maximale ademminuutvolume. Dat laatste meet je voor de test met een zo diep mogelijke adembeweging: ademminuutvolume = FEV1 x 35). Die maximale waarden worden dan genormaliseerd voor het gewicht, de leeftijd, de lengte, het geslacht en de fitheid. Het probleem is dat slechts bij zo'n 50 % van de tests een echt maximale inspanning wordt geleverd (te oordelen naar de maximale respiratoire quotiënt (RQ): de RQ (VCO₂/VO₂) gaat niet hoger dan 1,1).

In dat geval moet je de intermediaire (submaximale) waarden interpreteren, vooral de efficiëntie van het zuurstofgebruik (VO₂/watt of veeleer een overeenstemmende helling, delta VO₂/delta watt, of nog een semilogaritmische helling: OUES = oxygen uptake efficiency slope). Hyperventilatie (hoge VE/VCO₂) wijst op een ernstig hartfalen, maar komt ook voor bij ademhalingsinsufficiëntie.

De aerobe drempel kan over het algemeen zeer precies worden gemeten aan de hand van de verkregen curven: bij de lactaatdrempel stijgt de productie van CO₂ snel (buigpunt = AT1, Aerobic Threshold 1). De daling van de drempel in percent van de VO₂max wijst op een minder goede fitheid. Een daling > 40 % wijst echter op hartfalen of ademhalingsinsufficiëntie (vaak moeilijk te bepalen).

Het is de bedoeling een eerste ergospirometrie uit te voeren voor het starten van een potentieel cardiotoxische chemotherapie en beginnend hartfalen tijdens chemotherapie op te sporen met een nieuwe ergospirometrie zodra er symptomen verschijnen. Dat staat nog niet in de richtlijnen, maar we stellen vast dat dat onderzoek gevoeliger is dan de klassieke echografische meting van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF). Patiënten (die worden behandeld voor borstkanker) worden bovendien in principe allemaal opgenomen in een programma voor cardiale revalidatie. Behalve in geval van uitgesproken vermoeidheid moeten de cijfers dus verbeteren en niet slechter worden.

Om het nut ervan te illustreren, bespreken we hier twee klinische gevallen.

Geval 1: mevrouw TH, 45 jaar

De patiënte kreeg in 2017 een neoadjuvante chemotherapie wegens een drievoudig negatieve borstkanker rechts (cyclofosfamide/cisplatine gevolgd door wekelijkse toediening van paclitaxel/carboplatine), gevolgd door een resectie van de rechterborst, okselklierdissectie en externe radiotherapie.

In februari 2022 werden een hersenmetastase en een longmetastase (nodulus in de rechterbovenkwab) vastgesteld waarvoor een behandeling werd gegeven met een Gamma Knife van de hersenen en stereotactische radiotherapie van de long. In augustus 2022 toonde een PET-CT-scan een toename van de lymfeklieren aan beide kanten en een duidelijk hypermetabool infiltraat in de rechterbovenkwab, een gevolg van de radiotherapie of van tumorprogressie. De patiënte werd dan behandeld met caelyx (liposomaal gepegyleerd doxorubicine).

Gezien de vermoeidheid en ernstige dyspneu wordt de patiënte voor evaluatie verwezen naar de dienst Cardiologie. De LVEF bij echocardiografie bedroeg 55 %. Een ecg toonde geen bijzonderheden. Het troponinegehalte was normaal. Er werd ook een ergospirometrie uitgevoerd om de oorzaak van de klachten te achterhalen en om een programma voor cardiale revalidatie uit te werken.

De patiënte kon fietsen tot 99 watt (88 % van de verwachte waarde). Bij een submaximale inspanning (respiratoire quotient: 0,95) bedroeg de helling delta VO₂/delta watt 10 (normaal) (figuur 1) en de OUES 1,7 (102 % van de normale waarde). De VO₂max was 21 ml/kg (86 % van de normale waarde) bij een submaximale inspanning en we stelden een vroege drempel vast (figuur 2).

De FEV1 bedroeg 2,16 l (96 % van de normale waarde). Tijdens de inspanning hebben we aanzienlijke hyperventilatie gemeten (figuur 3) met een VE/VCO₂-helling van 56 en het volledig verdwijnen van de respiratoire reserve (0 %, normaal > 30 %) (figuur 4).

De flow-volume ventilatielus (figuur 5) vertoont een restrictief aspect, dat compatibel is met de radiotherapiebehandeling die de patiënt onderging voor de longmetastase.

Het onderzoek wees duidelijk op een beperkte inspanningscapaciteit als gevolg van een ademhalingsprobleem en niet van een hartziekte. De chemotherapie kon dus worden voortgezet en de patiënte is gestart met een revalidatieprogramma.

Geval 2: mevrouw BB, 59 jaar

In november 2021 werd borstkanker in beide borsten gediagnosticeerd, waarvoor een bilaterale mastectomie werd uitgevoerd. De patiënte kreeg vervolgens een adjuvante behandeling met taxol (80 mg/m² 1 x/week, 12 keer) en trastuzumab 600 mg om de 21 dagen. Het was de bedoeling een onderhoudstherapie met trastuzumab te geven tot in januari 2023.

De patiënte werd voor evaluatie verwezen naar de dienst Cardiologie. In januari 2022 bedroeg de LVEF bij echocardiografie 61 %. De globale longitudinale strain (GLS) was normaal (-19,7 %).

In februari, na vier kuren trastuzumab, was de GLS bij echocardiografie significant verminderd (- 15%) en was het troponinegehalte licht gestegen (19,2 ng/l; normaal < 14). De NT-proBNP-spiegel was normaal. Gezien de afwijkende longitudinale LV-functie werd candesartan gestart om het hart te beschermen. De kankertherapie werd voortgezet. In maart was de GLS normaal geworden en bedroeg het troponinegehalte 17,6 ng/l. Eind maart werd een ergospirometrie uitgevoerd.

De patiënte leverde een submaximale inspanning (maximale belasting 35 watt, respiratoire quotiënt: 0,94). De maximale hartfrequentie was 180/min. (112 %). De VO₂max bedroeg 15 ml/min/kg (maar dus bij een submaximale inspanning) en de drempelwaarde werd snel bereikt. De cardiale parameters waren duidelijk abnormaal: de helling delta VO₂/delta watt bedroeg 6 (figuur 6) en de OUES 0,95 (57% van de normale waarde).

De longparameters wijzen op hyperventilatie (figuur 7) met bewaarde respiratoire reserve (40 %) (figuur 8). Die parameters wezen op een cardiale én perifere beperking. De patiënte werd verwezen voor revalidatie.

Bij latere echocardiografieën lag de LVEF tussen 55 % en 60 % en de GLS tussen -16 % en -18 %. Het troponinegehalte bleef licht verhoogd, maar vanaf juli steeg de NT-proBNP-spiegel tot 330 ng/l. De hartbeschermende behandeling werd opgedreven: candesartan 4 mg 2x/d en carvedilol (dat echter slecht werd verdragen). De chemotherapie werd voortgezet. Maandelijks werd een echocardiografie uitgevoerd en werden de biomarkers bepaald.

Te oordelen naar de echocardiogafie en de biomarkers was trastuzumab matig cardiotoxisch, maar de resultaten van een cardiopulmonale inspanningsproef waren slechter. De chemotherapie werd voortgezet onder nauwgezette controle.

Samengevat, bij beide patiënten is een ergospirometrie zeer waardevol gebleken bij het nemen van een belangrijke beslissing: de chemotherapie stopzetten of zo mogelijk aanpassen of voortzetten (onder toezicht). Een probleem met de methode is evenwel dat een potentieel cardiotoxische chemotherapie (antracycline, taxol, trastuzumab) ook myotoxisch (perifere spieren) kan zijn. Je moet die diagnose klinisch stellen (spierpijn, meting van de spierkracht). Om de differentiële diagnose te stellen met een ergospirometrie moet je ook het hartdebiet bij inspanning meten. Dat is wel mogelijk (indirecte Fick), maar niet zo nauwkeurig. In de praktijk is de spieraantasting echter geen groot probleem. Je mag de inspanningsproef niet herhalen na een kuur van chemotherapie (intense vermoeidheid). We benadrukken dat een ergospirometrie samen met een echocardiografie en biomarkers kan helpen bij het nemen van beslissingen. De beslissing moet uiteraard vooral door de oncoloog worden genomen.

Referenties

1. Masters, G.A., Krilov, L., Bailey, H.H., Brose, M.S., Burstein, H., Diller, L.R. et al. Clinical cancer advances 2015: Annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol, 2015, 33 (7), 786-809.
2. Zamorano, J.L., Lancellotti, P., Rodriguez Munoz, D., Aboyans, V., Asteggiano, R., Galderisi, M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37 (36), 2768-2801.
3. Gronek, P., Wielinski, D., Cyganski, P., Rynkiewicz, A., Zajac, A., Maszczyk, A. et al. A Review of Exercise as Medicine in Cardiovascular Disease: Pathology and Mechanism. Aging Dis, 2020, 11 (2), 327-340.
4. Powers, S.K., Deminice, R., Ozdemir, M., Yoshihara, T., Bomkamp, M.P., Hyatt, H. Exercise-induced oxidative stress: Friend or foe? J Sport Health Sci, 2020, 9 (5), 415-425.
5. Lakoski, S.G., Eves, N.D., Douglas, P.S., Jones, L.W. Exercise rehabilitation in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol, 2012, 9 (5), 288-296.
6. Elad, B., Habib, M., Caspi, O. Cardio-Oncolgy Rehabilitation-Present and Future Perspectives. Life (Basel), 2022, 12 (7), 1006.
7. Kirkham, A.A., Virani, S.A., Bland, K.A., McKenzie, D.C., Gelmon, K.A., Warburton, D.E.R. et al. Exercise training affects hemodynamics not cardiac function during anthracycline-based chemotherapy. Breast Cancer Res Treat, 2020, 184 (1), 75-85.
8. Howden, E.J., Bigaran, A., Beaudry, R., Fraser, S., Selig, S., Foulkes, S. et al. Exercise as a diagnostic and therapeutic tool for the prevention of cardiovascular dysfunction in breast cancer patients. Eur J Prev Cardiol, 2019, 26 (3), 305-315.
9. Kirkham, A.A., Shave, R.E., Bland, K.A., Bovard, J.M., Eves, N.D., Gelmon, K.A. et al. Protective effects of acute exercise prior to doxorubicin on cardiac function of breast cancer patients: A proof-of-concept RCT. Int J Cardiol, 2017, 245, 263-270.