Hypertrofe cardiomyopathie (HCM) is een myocardiale aandoening gekenmerkt door een toegenomen linkerventrikelwanddikte (≥ 15 mm of 13-14 mm bij andere klinische, familiale, genetische of elektrocardiografische kenmerken) in de afwezigheid van andere loadingcondities, met een geschatte prevalentie van 1/500. HCM komt in de praktijk voor onder twee vormen, globaal is twee derde de obstructieve variant van HCM (oHCM) en is een derde van de HCM niet obstructief (noHCM). De linkerventrikeluitstroombaanobstructie (LVOTO) bij patiënten met oHCM is vaak dynamisch en bij meer dan een derde ook latent en dus niet aanwezig in rust of na valsalva.^1,2 Als er in rust of na valsalva geen LVOTO van ≥ 50 mmHg kan worden uitgelokt bij een patiënt met HCM en symptomen is een inspanningsechocardiografie nodig om latente LVOTO op te sporen. Dit zal dus bij een derde van de oHCM pas duidelijk een gradiënt van ≥ 50 mmHg geven (vaak tijdens piekinspanning, maar nog vaker tijdens de post-inspanning recuperatiefasen). Een rust/valsalva-LVOTO ≥ 30 mmHg is klassiek indicatief voor oHCM², maar een LVOTO ≥ 50 mmhg in rust/valsalva of na inspanning is een klassieke cut-off voor meer gevorderde therapieën zoals septumreductietherapie (SRT).³ LVOTO is vaak dynamisch, net zoals de geassocieerde klachten van dyspnee, presyncope/syncope en thoracale last. Naast klachten ten gevolge van LVOTO kunnen patiënten met oHCM/noHCM ook symptomen hebben ten gevolge van diastolische disfunctie, hartfalen en ritmestoornissen (ventriculair of atriaal), maar dit laatste valt buiten het bestek van dit artikel. We geven een overzicht van het gebruik en de ervaring met mavacamten in de klinische praktijk bij patiënten met oHCM.

Plaatsbepaling van mavacamten

LVOTO kan worden gezien als een ziektespecifieke marker bij oHCM waarop medische therapieën getitreerd kunnen worden. Bij patiënten met symptomen en LVOTO ≥ 50 mmHg zijn niet-vasodilaterende bètablokkers de eerste keuze van therapie om de LVOTO en geassocieerde klachten te verminderen. Bij intolerantie, of contra-indicatie voor bètablokkers of residuele symptomen is therapie met verapamil of diltiazem geïndiceerd. Recente richtlijnen geven hiervoor een klasse I-aanbeveling (figuur 1). Frequent zullen deze therapieën onvoldoende zijn om LVOTO en haar geassocieerde klachten te behandelen. Klassiek werden patienten in dit scenario overwogen voor therapie met disopyramide (echter met vaak onvoldoende effect en frequent storende anti-cholinerge nevenwerkingen) of SRT door middel van myomectomie (+/- mitraalklepmodulatie) of alcoholische septumablatie. SRT geeft op lange termijn vaak een excellente daling van LVOTO met globaal een hoge procedurele succesratio. Soms zijn bijkomende procedures nodig in geval van alcoholische septumablatie. SRT is echter geassocieerd met behoorlijke morbiditeit en zelfs mortaliteit, wat direct afhankelijk is van procedureel volume binnen het centrum.⁴

Mavacamten is een allosterische cardiale myosine-adenosine-trifosfatase-inhibitor die werkt via het verminderen van actine-myosine cross-bridging in de cardiomyocyten van het hypertrofe myocard. Dit geeft een inhibitie van de overmatige contractie en zal zorgen voor een reductie van de LVOTO en de geassocieerde symptomen. Twee fase 3 prospectieve gerandomiseerde studies (EXPLORER-HCM en VALOR-HCM) hebben aangetoond dat mavacamten verbetering kan tewerkstellen van de LVOTO-gradiënt, symptomen kan verminderen, fysiek functioneren kan verbeteren en de nood/indicatie tot septumreductiechirurgie kan verminderen.^5,6 Deze overtuigende data hebben gezorgd voor een ESC-richtlijnindicatie voor mavacamten in het behandelingstraject van de patiënt met oHCM zoals weergegeven in figuur 1.³ Mavacamten is momenteel nog niet commercieel beschikbaar in België, maar wel binnen een medisch noodprogramma. De plaatsbepaling voor mavacamten binnen het medisch noodprogramma zijn symptomatische oHCM-patiënten (NYHA II of III) ouder dan 18 jaar met LVOTO ≥ 30 mmHg en linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 55 % op het moment van opstart van de therapie (en ooit gedocumenteerde LVOTO ≥ 50 mmHg, in rust, valsalva of na inspanning) ondanks poging met eerstelijnstherapie bestaande uit niet-vasodilaterende bètablokkers of verapamil/diltiazem.

Dosage en titratie van mavacamten

Mavacamten ondergaat voornamelijk CYP2C19- en in mindere mate CYP3A4-metabolisatie (vooral relevant bij CYP2C19 trage metaboliseerders). Het duurt enige tijd tot stabiele plasmaspiegels worden bekomen en een effect op LVOTO gezien kan worden. Mavacamten is beschikbaar in 2,5, 5, 10 en 15 mg. De startdosis is afhankelijk van de kennis van de CYP2C19-status, indien deze bepaald is (zie figuur 2). Deze bepaling gebeurt via een specifieke bloedname met bepaling vaak in een extern labo. Nadien zal de dosis van mavacamten worden getitreerd op basis van de residuele LVOTO-gradiënt op voorwaarde dat de LVEF niet zakt tot < 50 %. Een overzicht van de verschillende titratiemogelijkheden is weergegeven in figuur 2. Als algemene regel zal therapie onderbroken moeten worden als de LVEF zakt onder de 50 %. De klinische ervaring leert dat dit slechts voorkomt bij 2 % van alle patiënten.⁷ Na elke therapieaanpassing is een controle van klinische toestand, LVOTO en LVEF weer nodig na vier weken. Aangezien mavacamten CYP2C19- en CYP3A4-metabolisatie ondergaat, kunnen CYP-inhibitoren of -inducers de plasmaspiegels sterk veranderen. Gestegen plasmaspiegels kunnen mogelijk aanleiding geven tot hartfalen en verminderde ejectiefractie, terwijl gedaalde plasmaspiegels recidief van LVOTO en klachten kunnen geven. Een overzicht van belangrijke medicatie die het CYP-metabolisme beïnvloeden is weergegeven in tabel 1.

Klinische ervaring en advies bij gebruik

Gezien complexe titratie met nood tot frequente follow-up en mogelijkheid tot verschillende medicamenteuze interacties is een goede organisatie belangrijk wanneer men mavacamten voorschrijft en dit bij voorkeur binnen een uitgebouwde HCM-kliniek. De grootste gepubliceerde reeks van real-worldervaring met mavacamten is afkomstig van de HCM-kliniek van de Cleveland Clinic, waarin 150 patiënten blootgesteld aan mavacamten werden beschreven.⁷ De volgende adviezen zijn gebaseerd op de ervaring beschreven in dit artikel en de ervaring van de eerste auteur die gewerkt heeft in de HCM-kliniek van de Cleveland Clinic.

Belangrijk voor de opstart

• Het is belangrijk om een goede organisatie te hebben wanneer men mavacamten in het medisch noodprogramma gaat voorschrijven. Wie staat in voor follow-up? Hoe moet de echocardiografische follow-up gebeuren en hoe uitgebreid? Wie is verantwoordelijk voor het loggen van de patiënt in het online portaal, bijbestellen medicatie en bepalen dosistitratie? ...
• Is er de wens om de CYP-status te bepalen? Niet elk ziekenhuis heeft de mogelijkheid om de CYP-status te bepalen. In het ZOL Genk sturen we de stalen naar UCLouvain. Dit zal ongeveer een tiental dagen duren voor resultaat. De meeste patiënten (± 98 %) zullen een status hebben anders dan trage metaboliseerders. De CYP-kennis zal de startdosis bepalen (figuur 2). Globaal gezien zal ongeveer 20-25 % van de patiënten in de klinische praktijk landen op een dosis van 2,5 mg (laagste dosis), 50 % op 5 mg en 20-25 % op 10 mg met een verwaarloosbare fractie van patiënten op 15 mg. Patiënten met een relatief lage LVOTO-gradiënt (bijvoorbeeld tussen de 30-50 mmHg in rust) zullen vaak eindigen op 2,5 mg, het is de vraag (buiten medisch noodprogramma) of genotypering wel wenselijk/nodig is in de toekomst. Bij hogere gradiënten is genotypering wel handig aangezien deze patiënten meteen starten op 5 mg (als geen trage metaboliseerder) en dus sneller hun effectieve dosis bereiken.
• Dynamische maneuvers zijn belangrijk om optimaal kandidaten te vinden. Zo kunnen sommige patiënten een rustgradiënt hebben onder de 30 mmHg en niet in aanmerkingen komen voor het medisch noodprogramma, maar met valsalva kan de gradiënt vaak stijgen boven de 30 mmHg.
• Bij patiënten doorverwezen voor opstart mavacamten is het moment van opstart een goed moment om even stil te staan bij de uitwerking van het dossier. Is genetica afgenomen? Is familiale screening voorgesteld? Is een ICD geïndiceerd? Neemt de patiënt ongepast vasodilatatoren? ...
• Vaak kan voor opstart mavacamten medicatie die het CYP-metabolisme beïnvloeden worden geswitcht. De meest frequente medicatie waarvoor dit het geval is zijn omeprazol, fluoxetine en esomeprazol.⁷
• Mavacamten kan perfect worden gebruikt bij patiënten met residueel hoge LVOTO na SRT.

Belangrijk bij de opvolging

• Real world data leren dat ongeveer 50 % van de patiënten een verbetering heeft van 1 NYHA-klasse, 25 % van 2 NYHA-klassen en 25 % weinig verbetering in functionaliteit heeft. Waarom sommige patiënten minder klinische response hebben is onduidelijk. Sommige patiënten hebben echter naast LVOTO ook vaak diastolische disfunctie, atriale dilatatie en mitralisklepinsufficiëntie die vaak persisteren na start van mavacamten.
• Geef een duidelijke uitleg over de titratiemogelijkheden tijdens follow-up. Heel wat patiënten (vooral wanneer er geen torenhoge LVOTO is bij opstart) zullen volgens het titratieschema tijdelijk moeten stoppen met mavacamten. Dit kan frustrerend zijn voor de patiënten, maar hier kan op worden geanticipeerd.
• Als volgens het schema mavacamten onderbroken moet worden, kunnen LVOTO-geassocieerde symptomen toenemen en kan tijdelijk andere therapie in dosis worden geïntensifieerd.
• De dosis moet soms ook tijdens intercurrente ziekte worden gestopt (bijvoorbeeld voorkamerfibrillatie met snel kamerantwoord en secundair afgenomen LVEF).

Besluit

Mavacamten is een absolute meerwaarde in het behandelingsarsenaal van patienten met symptomatische oHCM. Het voorschrijven van mavacamten binnen het medisch noodprogramma vergt enige inspanning, maar mits goede organisatie kan het doeltreffend worden gebruikt in de klinische praktijk.

Referenties

1. Desai, M.Y., Bhonsale, A., Patel, P., Naji, P., Smedira, N.G., Thamilarasan, M. et al. Exercise echocardiography in asymptomatic HCM: exercise capacity, and not LV outflow tract gradient predicts long-term outcomes. JACC Cardiovasc Imaging, 2014, 7 (1), 26-36.
2. Maron, M.S., Olivotto, I., Betocchi, S., Casey, S.A., Lesser, J.R., Losi, M.A., Cecchi, F., Maron, B.J. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med, 2003, 348 (4), 295-303.
3. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., Barriales-Villa, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.
4. Desai, M.Y., Bhonsale, A., Smedira, N.G., Naji, P., Thamilarasan, M., Lytle, B.W. et al. Predictors of long-term outcomes in symptomatic hypertrophic obstructive cardiomyopathy patients undergoing surgical relief of left ventricular outflow tract obstruction. Circulation, 2013, 128 (3), 209-216.
5. Desai, M.Y., Owens, A., Geske, J.B., Wolski, K., Saberi, S., Wang, A. et al. Dose- Blinded Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy: Outcomes Through 32 Weeks. Circulation, 2023, 147 (11), 850-863.
6. Olivotto, I., Oreziak, A., Barriales-Villa, R., Abraham, T.P., Masri, A., Garcia-Pavia, P. et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet, 2020, 396 (10253), 759-769.
Desai, M.Y., Hajj-Ali, A., Rutkowski, K., Ospina, S., Gaballa, A., Emery, M. et al. Real-world experience with mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: Observations from a tertiary care center. Prog Cardiovasc Dis, 2024.