Ondanks de introductie van nieuwe behandelingen voor hartfalen (HF) blijft men digoxine gebruiken, vooral als er eveneens atriale fibrillatie (AF) bestaat. Nochtans zijn er argumenten om aan te nemen dat de sterfte toeneemt bij het gebruik van digitalispreparaten. In dit overzicht vatten we de evidentie samen voor het gebruik van digoxine bij beide aandoeningen.

Inleiding

Het extract van de bladeren van Digitalis Purpurea was ook in onze streken lang bekend als een geneesmiddel dat 'suyvert ende purgeert die borst ende doet die taye fluymen lossen ende rijp worden'.¹ Systematisch onderzoek door William Withering , met 'The account of the Foxglove' in 1785 plaatste digitalis in onze farmacopee voor het behandelen van 'dropsy' (oedeem, breder hartinsufficiëntie), en later bij snelle onregelmatige hartslag, wat later atriale fibrillatie (AF) werd genoemd.² Digoxine wordt in de cardiologische handboeken tot en zelfs na de jaren '90 van de vorige eeuw genoemd als belangrijk in de behandeling voor AF.^3,4,5 Helaas bestaat er met digitalis een zeer kleine marge tussen werkzame en toxische dosering. Anorexie, braken, neurologische afwijkingen en oculaire toxiciteit (het zien van gele ringen), maar ook bradycardie en bepaalde vormen van ventrikeltachycardie, kwamen vooral voor bij oudere preparaten, maar ook bij het meer gestandaardiseerde digoxine, dat vooral renaal geklaard wordt.³ Men hoopte vooral dat het doseren van digoxine in het serum de toxiciteit zou terugdringen. Daarenboven zijn digoxinespecifieke antilichamen voorhanden. Dit is geïndiceerd bij vitale complicaties.^3,4 In dit overzicht willen we de evidentie samenvatten voor het gebruik van digitalis (beter, digoxine) bij AF en/of hartfalen (HF) in een tijd van katheterablatie en na de introductie van het vroege, simultane gebruik van geneesmiddelen volgens de laatste richtlijnen bij HF.⁶

De kip of het ei

AF en HF worden vaak samen geobserveerd. AF veroorzaakt of verergert HF door het verlies van de atriale contractie, de snelle kamerfrequentie, uitputting van het energetische substraat en ook door de irregulariteit. Door HF ontstaat een volume- en drukoverbelasting in het atrium, wat de cyclus afrondt. Bij lang bestaande AF treden veranderingen in het weefsel op, wat AF onderhoudt en bestendigt.⁷ 'New onset AF' of 'de novo AF' bij ziekenhuisopname heeft een zeer slechte prognose met hoge vroegtijdige sterfte en mortaliteit binnen het jaar.⁸ Deze analyse bevestigt oudere gegevens dat als HF het AF voorafgaat de mortaliteit hoger is dan in het omgekeerde geval.^{9, 10} Het correct behandelen van AF bij HF is dan ook zeer belangrijk (en moeilijk). Dat anti-aritmische geneesmiddelen hier een zeer beperkte of geen plaats hebben is al lang gekend. De vraag naar digitalis blijft hier bestaan.

Werkingsmechanisme en efficiëntie bij AF

Door zijn vagaal effect is digitalis negatief chronotroop en dromotroop. De sympathi sche activiteit wordt daarenboven onderdrukt. Dit verklaart de onderdrukking van de hoge kamerfrequenties bij acuut opgetreden AF (figuur 1), ook al is dit effect vermoedelijk niet zo groot.^{11, 12} Voor controle van de hartfrequentie zijn er argumenten dat bètablokkers, calcium antagonisten en amiodaron in de eerste zes uur beter werken. Pas in de daaropvolgende tijd wordt het effect van digoxine duidelijker.¹² Als digoxine een effect heeft op de conversie door sinusritme, is dit effect niet groter dan placebo, en waarschijnlijk ook te wijten aan het inotrope effect.^3,11 Digoxine is in deze indicatie waarschijnlijk inferieur tegenover amiodaron, maar dat is niet overtuigend bewezen.¹² Voor langdurige behandeling bij permanente AF wordt vanwege de veiligheid de voorkeur gegeven aan bètablokkers.

Veiligheid

Bij AF toonden een aantal retrospectieve studies een verhoogde mortaliteit door digoxine.¹³ In de gerandomiseerde trials naar ratecontrole en de nieuwe anticoagulantia, werd gesuggereerd dat patiënten met AF die bij inclusie digoxine kregen, het slechter deden op het vlak van sterfte en ziekenhuisopname dan patiënten die geen digoxine namen.^14,15,16

In 2015 werden in het kielzog van deze analyses een reeks meta-analyses gepubliceerd (tabel 1). Een kritisch overzicht van al deze meta-analyses, met inclusie van enige recentere observaties had als besluit dat digoxine niet alleen de totale sterfte, maar ook de cardiovasculaire sterfte licht beïnvloedt, zelfs in de afwezigheid van HF.²²

Hartfalen

Het was dan ook geen echte verrassing dat de zichtbaarheid van digitalis in het therapeutisch arsenaal verminderde, en ook in de formele Amerikaanse en Europese aanbevelingen. In de richtlijnen van ACCF/AHA van 2013 krijgt digoxine nog één zin, met aanbeveling dat het nuttig kan zijn om hospitalisatie bij gereduceerde ejectiefractie te voorkomen (IIa, evidentieniveau B).²³

Hartfalen met atriale fibrillatie

Men ziet vooral de niche van AF (> 110/min) bij HF wanneer bètablokkers niet effectief zijn of niet gegeven kunnen worden.^6,24,25 Controle van serumspiegels is belangrijk. Voor HF met een matige reductie van de ejectiefractie geldt waarschijnlijk hetzelfde. Voor HF met bewaarde ejectiefractie en permanente AF is laaggedoseerde digoxine waarschijnlijk te vergelijken met bètablokkers voor wat betreft levenskwaliteit (QoL) en evolutie van de functionele klasse.²⁶ Langs de andere kant zijn er argumenten om te geloven dat bètablokkers bij paroxysmale AF en HF een ongunstige invloed zouden hebben op de evolutie van de aandoening (HF, meer AF).²⁷

Hartfalen zonder atriale fibrillatie

Een grote studie bij HF in sinusritme²⁸ in 1997 was neutraal voor wat betreft sterfte, maar liet een reductie in ziekenhuisopnames zien. In recente richtlijnen wordt digoxine dan ook gezien als een back-up drug bij HF met verminderde ejectiefractie nadat een optimale therapie is ingesteld, met dit doeleinde. De werkzaamheid van digoxine bij HF met bewaarde linkerventrikelejectiefractie is verwaarloosbaar.^29,30 Voor patiënten met HF met licht verminderde ejectiefractie en HF met bewaarde ejectiefractie wordt digitalis niet aangeraden, en is het zelfs te mijden. Tijdens sinusritme is de veiligheid van digoxine niet bestudeerd bij patiënten onder bètablokkers. Langs de andere kant hebben een aantal auteurs recent hun twijfel geuit over de plaats van bètablokkers in deze situatie.²⁷

Besluit

De plaats van digoxine blijft controversieel, en het vergt aandacht wanneer het geneesmiddel wordt gebruikt, zeker bij fragiele patiënten. Er blijft een indicatie bestaan om digoxine voor te schrijven bij AF en een hoge volgfrequentie. De sterfte in het beloop is dan verhoogd. Een pragmatische aanpak zou kunnen zijn dat het in een ziekenhuismilieu gebruikt wordt, en gestaakt wordt bij ontslag. Ook bij HF met gereduceerde linkerventrikelejectiefractie blijft het verstandig het gebruik te beperken tot een korte periode, waarbij bij voorkeur de serumspiegel wordt gecontroleerd. Bij HF met normale of intermediaire linkerventrikelejectiefractie is er geen plaats voor digoxine bij sinusritme.

Op dit ogenblik zijn nog een aantal trials aan de gang die zowel digoxine als digitoxine onderzoeken, bij HF, zowel met als zonder AF (DECISION, DIGIT-HF). Het is te hopen dat hieruit een definitief antwoord zal resulteren over de veiligheid van glycosiden.

Referenties

1. Dodoens, R. ed. Het Cruijdeboeck. Antwerpen: Jan vander Loe, 1553. https://www.leesmaar. nl/cruijdeboeck/deel2/capitel024.htm
2. Snellen, H.A. ed. History of Cardiology. Rotterdam: Donker Academic Publications; 1984 (147-153).
3. Braunwald, E., ed. Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: WB Saunders Company; 1997.
4. Sokolow, M., McIlroy, M.B., Cheitlin, M.D., eds. Clinical Cardiology. East Norwalk: Lange Medical publications; 1990.
5. Roelandt, J.R.T.C., Lie, K.I., Wellens, H.J.J., Van de Werf, F., eds. Cardiologie. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; 2002.
6. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure. Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3627-3639.
7. Marrouche, N.F., Wilber, D., Hindricks, G., Jais, P., Akoum, N., Marchlinski, F. et al. Association of atrial tissue fibrosis identified by delayed enhancement MRI and atrial fibrillation catheterablation: the DECAAF study. JAMA, 2014, 311 (5), 498-506.
8. Rivero-Ayerza, M., Scholte Op Reimer, W., Lenzen, M., Theuns, D.A.M.J., Jordaens, L., Komajda, M. et al. New-onset atrial fibrillation is an independent predictor of in-hospital mortality in hospitalized heart failure patients: results of the EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J, 2008, 29 (13), 1618-1624.
9. Wang, Z.Q., Zhang, R., Chen, M.T., Wang, Q.S., Zhang, Y., Huang, X.H. et al. Digoxin is associated with increased all-cause mortality in patients with atrial fibrillation regardless of concomitant heart failure: A Meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol, 2015, 66 (3), 270-275.
10. Smit, M.D., Moes, M.L., Maass, A.H., Achekar, I.D., Van Geel, P.P., Hillege, H.L. et al. The importance of whether atrial fibrillation or heart failure develops first. Eur J Heart Fail, 2012, 14 (9), 1030-1040.
11. Jordaens, L., Trouerbach, J., Calle, P., Tavernier, R., Derycke, E., Vertongen, P. et al. Conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm and rate control by digoxin in comparison to placebo. Eur Heart J, 1997, 18 (4), 643-648.
12. Sethi, N.J., Safi, S., Feinberg, J., Nielsen, E.E., Gluud, C., Jakobsen, J.C. Digoxin versus placebo, no intervention, or other medical interventions for atrial fibrillation and atrial flutter: a protocol for a systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. Syst Rev, 2017, 6 (1), 71.
13. Turakhia, M.P., Santangeli, P., Winkelmayer, W.C., Xu, X., Ullal, A.J., Than, C.T. et al. Increased mortality associated with digoxin in contemporary patients with atrial fibrillation: findings from the TREAT-AF study. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (7), 660-668.
14. Whitbeck, M.G., Charnigo, R.J., Khairy, P., Ziada, K., Bailey, A.L., Zegarra, M.M. et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J, 2013, 34 (20), 1481-1488.
15. Washamn J.B., Stevensn S.R., Lokhnygina, Y., Halperin, J.L., Breithardt, G., Singer, D.E. et al. Digoxin use in patients with atrial fibrillation and adverse cardiovascular outcomes: a retrospective analysis of the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Lancet, 2015, 385 (9985), 2363-2370.
16. Eisen, A., Ruff, C.T., Braunwald, E., Hamershock, R.A., Lewis, B.S., Hassager, C. et al. Digoxin use and subsequent clinical outcomes in patients with atrial fibrillation with or without heart failure in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. J Am Heart Assoc, 2017, 6 (7), e006035.
17. Ziff, O.J., Lane, D.A., Samra, M., Griffith, M., Kirchhof, P., Lip, G.Y. et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ, 2015, 351, h4451.
18. Vamos, M., Erath, J.W., Hohnloser, S.H. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur Heart J, 2015, 36 (28), 1831-1838.
19. Bavishi, C., Khan, A.R., Ather, S. Digoxin in patients with atrial fibrillation and heart failure: A meta-analysis. Int J Cardiol, 2015, 188, 99-101.
20. Wang, Z.Q., Zhang, R., Chen, M.T., Wang, Q.S., Zhang, Y., Huang, X.H. et al. Digoxin is associated with increased all-cause mortality in patients with atrial fibrillation regardless of concomitant heart failure: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol, 2015, 66 (3), 270-275.
21. Ouyang, A.J., Lv, Y.N., Zhong, H.L., Wen, J.H., Wei, X.H., Peng, H.W. et al. Meta-analysis of digoxin use and risk of mortality in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol, 2015, 115, 901-906.
22. Gazzaniga, G., Menichelli, D., Scaglione, F., Farcomeni, A., Pani, A., Pastoric, D. Effect of digoxin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with atrial fibrillation with and without heart failure: an umbrella review of systematic reviews and 12 meta-analyses. Eur J Clin Pharmacol, 2023, 79 (4), 473-483.
23. Yancy, C.W., Jessup, M., Bozkurt, N., Butler, J., Casey, D.E., Drazner, M.H. et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation, 2013, 128 (16), 1810-1852.
24. Berliner, D., Hänselmann, A., Bauersachs, J. The treatment of heart failure with reduced ejection fraction. Dtsch Arztebl Int, 2020, 117 (21), 376-386.
25. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.
26. Kotecha, D., Bunting, K.V., Gill, S.K., Mehta, S., Stanbury, M., Jones, J.C. et al. Effect of digoxin vs bisoprolol for heart rate control in atrial fibrillation on patient-reported quality of life: the RATE-AF randomized clinical trial. JAMA, 2020, 324 (24), 2497-2508.
27. Meyer, M., Lustgarten, D. Beta-blockers in atrial fibrillation-trying to make sense of unsettling results. Europace, 2023, 25 (2), 260-262.
28. The digitalis investigation group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med, 1997, 336 (8), 525-533.