Inleiding

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de frequentste monogene hartziekte. De prevalentie in de algemene bevolking bedraagt circa 1/500.¹ Meestal betreft het een familiale cardiomyopathie, met autosomaal dominante overerving met wisselende penetrantie.^1,2 Een HCM wordt gedefinieerd als een 'ongepaste' hypertrofie van het myocard, een hypertrofie die niet toe te schrijven is aan een verhoogde nabelasting (hypertensie, aortaklepstenose, subaortale membraan), een infiltratieve ziekte of fysieke training.² De hypertrofie is meestal asymmetrisch, betreft bij voorkeur het septum en gaat in bijna twee derde van de gevallen gepaard met een dynamische subaortale obstructie van de linkerventrikeluitstroombaan door de mitralisklep (voorwaartse systolische beweging). Die obstructie is toe te schrijven aan een vernauwing van de uitstroombaan door hypertrofie van het septum én een slechte positie van de mitralisklep. Dat wordt 'hypertrofische obstructieve cardiomyopathie' genoemd.^1,3 In de helft van de gevallen is er een obstructie in rust en in de andere helft wordt de obstructie uitgelokt door provocatiemanoeuvres (valsalvamanoeuvre, inspanning). De obstructie veroorzaakt een drukgradiënt tussen het linkerventrikel (LV) en de aorta en dus drukoverbelasting van het LV.³ Die leidt tot de klassieke symptomen, zijnde dyspneu en angina pectoris bij inspanning, presyncope en zelfs inspanningssyncope.³ Een subaortale gradiënt > 50 mmHg (gemeten in rust of na provocatie) heeft een prognostische waarde en wettigt een behandeling als de patiënt symptomen vertoont.⁴

De medische behandeling van een obstructieve cardiomyopathie stoelt op negatieve inotrope middelen en/of middelen die de relaxatie van het myocard bevorderen, zoals bètablokkers, calciumantagonisten en disopyramide alleen of in combinatie.^5,6 Veel patiënten reageren echter niet op die geneesmiddelen of verdragen ze niet. Men kan de obstructie dan op twee manieren opheffen: een chirurgische myotomie-myomectomie van het septum of percutane septumablatie met alcohol.⁷ Een chirurgische myomectomie is de standaardbehandeling, maar percutane septumablatie met alcohol geniet vaak de voorkeur bij de behandeling van een refractaire hypertrofische obstructieve cardiomyopathie. Daarbij wordt eerst een coronariografie uitgevoerd om de septale slagader die het hypertrofische basale septum bevloeit in beeld te brengen, en daarna wordt er 1-5 cc alcohol 95 % in geïnjecteerd,^7,8 wat een chemisch infarct veroorzaakt. Vroeger werd die techniek gebruikt voor de behandeling van bepaalde tumoren. Er is geen onmiddellijk effect. Over het algemeen duurt het twee, drie weken voor de effecten duidelijk worden:⁸ geleidelijke vermindering van de dikte van het necrotische myocard, geleidelijk verdwijnen van de obstructie en verbetering of verdwijnen van de symptomen.^6,7,8

Context

Meerdere meta-analyses hebben een myomectomie vergeleken met septumablatie met alcohol (circa 20 000 patiënten). Chirurgie moet het duidelijk afleggen tegen septumablatie: voorkeur van de patiënten en even goede verbetering van de functionele toestand. Bij minstens 80 % van de patiënten verbeteren de gradiënt en de symptomen. De sterfte is vergelijkbaar, van de grootteorde van 2 %. Dat maakt dat septumablatie met alcohol een techniek is die men moet kennen, aanleren, verbeteren en vergelijken met de registers in de literatuur.^7,8

Doelstellingen

Stapsgewijze beschrijving van septumablatie met alcohol en de evolutie na ablatie in een reeks van 58 patiënten, en opsporing van factoren die correleren met een slecht resultaat (persisterende drukgradiënt) drie maanden na de ablatie.

Materiaal en methode

Concept en context van de studie

Een retrospectief, monocentrisch observatieonderzoek uitgevoerd in een dienst Cardiologie uitgaande van een register dat de klinische gegevens en de resultaten van laboratorium- en beeldvormingsonderzoeken heeft verzameld bij patiënten met een HCM die in aanmerking kwamen voor septumablatie met alcohol, van januari 2017 tot januari 2023.

Patiënten

Alle patiënten bij wie een sarcomere HCM bij echocardiografie werd vermoed die was bewezen met een MRI van het hart, en die op de dienst Cardiologie waren opgenomen voor een septumablatie met alcohol (n = 58), werden in de studie opgenomen. Patiënten met onder andere amyloïdose of de ziekte van Fabry werden van de studie uitgesloten (n = 12). De patiënten werden om de drie maanden gecontroleerd (klinisch, ecg en transthoracale echocardiografie). Ze werden in twee groepen ingedeeld naargelang de resterende gradiënt in de LV-uitstroombaan drie maanden na ablatie (< 50 mmHg versus > 50 mmHg) om te achterhalen welke factoren een slecht resultaat na septumablatie met alcohol voorspellen. Tijdens de follow-upperiode is geen enkele patiënt uit het oog verloren en is geen enkele patiënt overleden. Alle patiënten hebben toegestemd om aan de studie deel te nemen en de resultaten ervan te delen.

Variabelen en evaluatie

Bij elke consultatie hebben we de symptomen geëvalueerd en een klinisch onderzoek uitgevoerd. Met een 12 afleidingen-ecg zijn de volgende parameters geëvalueerd:

• hartritme;
• hartfrequentie;
• PR-, QT- en QTc-interval (berekend met de bazettformule);
• QRS-as en duur;
• aan- of afwezigheid van een atrioventriculair blok of een bundeltakblok.

Met een Vivid S6-echograaf zijn de volgende echocardiografische parameters gemeten:

• einddiastolische en eindsystolische diameter van het LV;
• linkerventrikelejectiefractie (Teicholtz);
• dikte van het septum;
• subvalvulaire drukgradiënt in rust en na een provocatiemanoeuvre;
• aan- of afwezigheid van mitralisklepinsufficiëntie en de ernst ervan.

De MRI-onderzoeken zijn uitgevoerd in referentiecentra voor MRI van het hart met een GE 1,5 Tesla-toestel. De coronariografie en de septumablatie met alcohol zijn uitgevoerd op Cath Lab GE Optima. Eventuele lokale (hematoom, arterioveneuze fistel), cardiale of systemische complicaties tijdens of kort na de ablatie en een eventueel totaal AV blok zijn in de medische dossiers opgetekend.

Management van bias

Selectiebias: om selectiebias tegen te gaan en om een representatieve patiëntenpopulatie te verkrijgen, hebben we de oorsprong van de patiënten niet beperkt. We hebben de patiënten successief gerekruteerd, meestal op advies van de verwijzende arts.

Verificatiebias: bij alle patiënten die in de studie werden opgenomen, is een MRI uitgevoerd om de diagnose van sarcomere HCM te bevestigen.

Interpretatiebias: bij alle patiënten werd bij inclusie in de studie en daarna om de drie maanden dubbelblind een echocardiografie uitgevoerd door twee artsen, en in geval van een verschil < 10 % van de maximale gradiënt hebben we het gemiddelde berekend.

Statistische analyse

We hebben alle gegevens verzameld met het softwareprogramma EPI-INFO 7. De resultaten over kwalitatieve variabelen zijn uitgedrukt in percent en die over kwantitatieve variabelen als een gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). We hebben bivariate analyses van alle parameters naargelang de evolutie van de piekgradiënt uitgevoerd volgens de Fisher-test voor kwalitatieve variabelen en volgens de student-t-toets voor kwantitatieve variabelen. Een p waarde < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Techniek van septumablatie met alcohol

We beschrijven hier de techniek en het materiaal dat nodig is voor een percutane septumablatie met alcohol. Die begint met een goede selectie van de patiënten (kliniek, ecg, transthoracale echocardiografie en MRI van het hart om een sarcomere cardiomyopathie te bevestigen en om het optimale medische beleid te bepalen) (figuur 1).

Zoals bij elke coronariografie wordt dan een slagader gekatheteriseerd (of dubbele katheterisatie voor invasieve meting van de gradiënt tussen het LV en de aorta voor en na de ablatie) en wordt zo nodig een volledige coronariografie uitgevoerd. Daarna kiest men een geleidekatheter met een uitstekende ondersteuning naargelang de anatomie van de linkerkransslagader (EBU of AL) en plaatst men een geleidedraad 0,014 in een septale slagader (figuur 2). In geval van een vooraf bestaand volledig of onvolledig linkerbundeltakblok kan een veneuze punctie met plaatsing van een tijdelijke pacemaker vereist zijn.

Men voert een OTW-ballonnetje dat geschikt is voor de diameter van de septale slagader in en blaast dat op onder lage druk (6 tot 8 atm) in de septale slagader. Via de geleidekatheter spuit men een jodiumhoudende contraststof in om na te gaan of het ballonnetje de slagader afsluit en daarna door het ballonnetje heen om een fistel tussen de septale slagader en andere bloedvaten of structuren van het hart uit te sluiten.

Daarna spuit men een echografisch contrastmiddel in de septale slagader in en voert men een transthoracale echocardiografie uit om na te gaan of het gedeelte van het septum dat men wil behandelen, wel degelijk door die slagader wordt bevloeid.

Als de juiste septale slagader in beeld is gebracht, spuit men een oplossing van 95 % alcohol in gedurende vijf minuten. Daarna spoelt men met een even grote hoeveelheid fysiologische zoutoplossing en vervolgens wacht men nog vijf minuten. Dan laat men het ballonnetje af, meet men de gradiënt (invasief en echografie) en verwijdert men het materiaal (figuur 3). De toe te dienen hoeveelheid ethanol wordt op twee manieren berekend: 0,08 cc alcohol voor elke mm septum of 0,1 cc alcohol voor elke mm septale slagader.

Patiënten en beschrijvende gegevens

We hebben onze studie uitgevoerd bij 58 patiënten (32 mannen/26 vrouwen) van 26 tot 64 jaar met een sarcomere HCM (vermoed bij echocardiografie en bevestigd met een MRI). Alle patiënten waren kortademig (NYHA-klasse 3 of 4) ondanks een behandeling met een bètablokker (propranolol 160-320 mg/d) en/of diltiazem (360-720 mg/d) in de maximale dosering die nog werd verdragen, sinds minstens zes maanden.

Alle patiënten vertoonden LVH op het ecg en 47 (81 %) een linkerbundeltakblok. De gemiddelde LVEF bij inclusie was 64,3 % (58-72 %), de maximale LV-wanddikte was gemiddeld 23 mm (spreiding 18-33 mm) en de maximale drukgradiënt na een valsalvamanoeuvre was gemiddeld 88 mmHg (spreiding 50-139 mmHg).

We hebben de vereiste hoeveelheid alcohol met de twee methoden berekend en zijn bij elke patiënt begonnen met de minimale hoeveelheid. Als het resultaat meteen daarna onvolledig was, hebben we daarna de maximale hoeveelheid toegediend.

De gemiddelde hoeveelheid alcohol die we tijdens de studie hebben geïnjecteerd was 2,4 ± 0,6 cc (1,8-3,0 cc). Tijdens de interventie is geen enkele patiënt gestorven. Er hebben zich wel enkele complicaties voorgedaan: perforatie van het rechterventrikel door de elektrode van de tijdelijke pacemaker en harttamponnade behandeld met hartchirurgie (n = 1), ventrikelfibrillatie gecorrigeerd met een externe elektrische schok (n = 1) en een volledig AV blok waarvoor plaatsing van een DDD-R-pacemaker nodig was (n = 3).

Analyse

We hebben bij alle patiënten controles (kliniek, ecg en echocardiografie) uitgevoerd tijdens de ablatie, 48 uur later en vervolgens om de drie maanden tot zes maanden. Bij 45 patiënten (77,59 %) is de resterende LV-gradiënt significant gedaald (< 50 mmHg). We hebben de patiënten vervolgens in twee groepen ingedeeld naargelang de residuele gradiënt in de LV-uitstroombaan drie maanden na de ablatie (< 50 mmHg vs. > 50 mmHg) om na te gaan welke factoren correleerden met een slecht resultaat na ablatie (tabel 1). De volgende factoren bleken geen invloed te hebben op de evolutie van de LV-gradiënt na drie maanden:

• het geslacht (mannen: 6/32 vs. vrouwen: 7/26; p = 0,54);
• de leeftijd (> 50 jaar: 3/26 vs. < 50 jaar: 10/32; p = 0,11);
• een LBTB op ecg (LBTB+: 8/47 vs. LBTB-: 5/11; p = 0,10);
• de LVEF (LVEF < 60 %: 2/10 vs. LVEF > 60 %: 11/48; p = 1,00).

Een maximale LV-wanddikte > 30 mm correleerde wel met een slecht resultaat over de LV-gradiënt na drie maanden (> 30 mm: 5/7 vs. < 30 mm: 8/51; p = 0,0045) (figuur 4). Een initiële gradiënt > 135 mmHg blijkt een goede voorspeller te zijn van een slecht resultaat na ablatie (> 135 mmHg: 8/18 vs. < 135 mmHg: 5/40; p = 0,0145) (figuur 5).

Discussie

Zwaktes

De belangrijkste zwakte van deze studie is het lage aantal patiënten (n = 58), waardoor het moeilijk was om statistisch significante resultaten te behalen. Dat verklaart ook waarom we zeer weinig complicaties hebben gezien in vergelijking met de literatuurgegevens. Een ander zwak punt is het retrospectieve karakter van de studie, waardoor een aantal onderzoeken ontbrak of onvolledig was en waardoor de beschikbare hoeveelheid gegevens beperkt was.

Belangrijkste resultaten en interpretatie

Sterfte: 0 % en morbiditeit: 8,62 %. Die cijfers stroken met de literatuurgegevens. Factoren die correleerden met een slecht resultaat drie maanden na de ablatie waren een maximale LV-dikte > 30 mm en een initiële gradiënt > 135 mmHg (p < 0,05).

Conclusie

Septumablatie met alcohol is een interessant alternatief geworden voor een chirurgische myomectomie bij patiënten met een symptomatische hypertrofische obstructieve cardiomyopathie. Men moet de patiënten zorgvuldig selecteren en de ablatie wordt het best uitgevoerd in expertisecentra die een beroep kunnen doen op interventionele cardiologen en echocardiografisten. Septumablatie met alcohol geniet de voorkeur in geval van een subaortale obstructie, een gunstige anatomie van de kransslagaders en als er geen afwijkingen van het subvalvulaire mitralisklepapparaat zijn.

Een septumablatie met alcohol verloopt snel, is effectief en veilig. Met een echocardiografie met contrast tijdens de ablatie kan men makkelijk de gewenste septale slagader opsporen. Bij patiënten met een septum < 30 mm heeft een septumablatie met alcohol een even goed effect op de functionele klasse, de inspanningscapaciteit en de drukgradiënt als een chirurgische myomectomie.

De morbiditeit en de mortaliteit van septumablatie met alcohol op korte en middellange termijn zijn vergelijkbaar met die na chirurgie. De belangrijkste complicatie is het optreden van een volledig atrioventriculair blok waarvoor een permanente pacemaker moet worden geplaatst. Die complicatie is echter sterk verminderd sinds de ablatie wordt uitgevoerd onder echografie.

We weten dat:

• septumablatie met alcohol een snelle, effectieve en veilige behandeling is;
• de morbiditeit en de mortaliteit vergelijkbaar zijn met die na chirurgie;
• een anatomische contra-indicatie zoals een fistel of een ontoereikende septale slagader de belangrijkste beperking is.

Nut van deze studie

Een septumablatie met alcohol blijkt minder effectief te zijn als het septum dikker is dan 30 mm en als de initiële drukgradient hoger is dan 135 mmHg. Misschien is het wenselijk om in die gevallen meteen over te gaan tot chirurgie.

Referenties

1. Maron, B.J., Maron, M.S., Semsarian, C. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy after 20 years: clinical perspectives. J Am Coll Cardiol, 2012, 60 (8), 705-715.
2. Elliott, P., McKenna, W.J. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet, 2004, 363 (9424), 1881-1891.
3. Maron, B.J., Ommen, S.R., Semsarian, C., Spirito, P., Olivotto, I., Maron, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy: present and future, with translation into contemporary cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (1), 83-99.
4. Elliott, P., Andersson, B., Arbustini, E., Bilinska, Z., Cecchi, F., Charron, P. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J, 2008, 29 (2), 270-276.
5. Richardson, P., McKenna, W., Bristow, M., Maisch, B., Mautner, B., O'Connell, J. et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation, 1996, 93 (5), 841-842.
6. Maron, M.S., Olivotto, I., Betocchi, S., Casey, S.A., Lesser, J.R., Losi, M.A. et al. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med, 2003, 348 (4), 295-303.
7. Rigopoulos, A.G., Seggewiss, H. A decade of percutaneous septal ablation in hypertrophic cardiomyopathy. Circ J, 2011, 75 (1), 28-37.
8. Gersh, B.J., Maron, B.J., Bonow, R.O., Dearani, J.A., Fifer, M.A., Link, M.S. et al. 2011 ACCF/ AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol, 2011, 58 (25), e212-60.