BSC-congresverslag - sessie 22

Tijdens het BSC-congres van 2024 werd de sessie over mavacamten in hypertrofe cardiomyopathie gegeven, met als moderatoren Antoine Bondue uit het Erasmusziekenhuis in Brussel en Matthias Dupont uit het ZOL in Genk. Deze sessie werd gegeven door Raluca Dulgheru (CHU Luik), Jan Bogaert (UZ Leuven) en Iacopo Olivotto (Universiteit van Firenze, Italië) met als titel 'Mavacamten in hypertrophic cardiomyopathy'.

De sessie werd geopend door Matthias Dupont die aanhaalde dat er een nieuwe moleculaire benadering is, met name mavacamten, gericht op de specifieke pathofysiologische mechanismen van hypertrofe cardiomyopathie (HCM).

Understanding the conditions

Antoine Bondue Erasmusziekenhuis, Brussel

Antoine Bondue definieerde HCM door de aanwezigheid van een verhoogde wanddikte van het linkerventrikel (LVWT) (met of zonder hypertrofie van het rechterventrikel [RV]) of massa die niet uitsluitend wordt verklaard door abnormale belastingstoestanden.

Bij volwassenen wordt HCM gediagnosticeerd bij een LVWT ≥ 15 mm in een of meer segmenten van het LV-myocardium. Bij een LVWT tussen 13-14 mm wordt ook HCM overwogen, bij familiale voorgeschiedenis, genetische bevindingen of abnormale ecg-resultaten. Extreme LV-hypertrofie wordt gedefinieerd bij een LVWT ≥ 35 mm. Voor kinderen geldt een diagnose van HCM wanneer de LVWT meer dan of gelijk is aan twee standaarddeviaties van het voorspelde gemiddelde voor de lichaamsoppervlakte. Bij familieleden wordt HCM klinisch gediagnosticeerd bij een onverklaarde LVWT-toename van meer dan 13 mm in een eerstegraads familielid van een HCM-patiënt.

HCM treft wereldwijd ongeveer 20 miljoen mensen, met een prevalentie van 1/200-1/500. Het is een aandoening met impact op overleving, kwaliteit van leven en morbiditeit. Patiënten met HCM hebben met name over het algemeen een hoger sterftecijfer dan de algemene populatie. Daarnaast is plotse hartdood de belangrijkste oorzaak van overlijden bij jonge HCM-patiënten. Patiënten met HCM ervaren ook vaak hartfalen (43 %) en/of atriumfibrillatie (17 %) als de meest voorkomende klinische gebeurtenissen. LV-obstructie is ook vaak aanwezig en kan een belangrijke factor zijn bij de voortgang van de ziekte. Belangrijke factoren die het ziekteverloop beïnvloeden zijn leeftijd, genotype, obstructie, late gadolinium enhancement op CMR en geslacht.

Diagnosis HCM and distinguishing obstructive vs. non-obstructive HCM

Rol van echocardiografie in HCM

Raluca Dulgheru - CHU Luik

Raluca Dulgheru benadrukte tijdens haar presentatie het belang van echocardiografie bij het evalueren van patiënten met mogelijke HCM. Zij wees op verschillende rode vlaggen 'wanneer moeten we denken aan HCM?' die men tijdens de echocardiografie kan waarnemen, waaronder toename van de LVWT zonder duidelijke verklaring, overmatige linkerventrikelhypertrofie, focale/asymmetrische linkerventrikelhypertrofie, apicale vormafwijkingen en combinaties van morfologische kenmerken zoals apicale aneurysma's en hypertrofie van het rechterventrikel.

Verder gaf de spreker aan dat het cruciaal is om een valsalvamanoeuvre uit te voeren in verschillende posities (liggend, zittend en staand) bij het evalueren van obstructie van de bloedstroom, aangezien obstructie van de bloedstroom een dynamisch gegeven is en slechts de helft van de obstructie detecteerbaar is in echo in rust. Zij adviseerde ook om bij aanwezigheid van symptomen maar geen duidelijke obstructie in rust, een inspanningsechocardiografie te overwegen om een beter beeld te krijgen van mogelijke problemen tijdens fysieke activiteit. Daarnaast raadde zij aan om de patiënt na een maaltijd te testen en wees op de pathologische drukwaarden in de linkerventrikeluitstroombaan waarbij een druk van > 30 mmHg als pathologisch wordt beschouwd en 50 mmHg moet worden behandeld bij aanwezigheid van symptomen. Ten slotte gaf de spreker aan dat een nauwkeurige beoordeling van hoge intraventriculaire gradiënten essentieel is aangezien verhoogde intraventriculaire gradiënten geassocieerd zijn met een verhoogd risico op plotse dood en hartfalen.

Rol van cardiale magnetische resonantie in HCM

Jan Bogaert - UZ Leuven

De volgende spreker, Jan Bogaert, besprak de essentiële rol van CMR in HCM, waarbij hij wees op een breed scala aan toepassingen die het begrip van de ziekte verbeteren en de behandeling optimaliseren. Allereerst benadrukte hij dat CMR gedetailleerde inzichten biedt in het fenotype van HCM, waardoor artsen een nauwkeurige diagnose kunnen stellen en het kunnen onderscheiden van andere aandoeningen met vergelijkbare kenmerken.

De spreker legde verder uit dat CMR specifieke structurele afwijkingen zoals linkerventrikelhypertrofie en systolische anterieure beweging van de mitralisklep identificeert, wat een beter begrip geeft van de geno-fenotypische relatie. Hij benadrukte ook de waarde van CMR bij het evalueren van dynamische obstructie van de linkerventrikeluitstroombaan en het detecteren van microvasculaire ischemie, myocardiaal oedeem, ontsteking en fibrose voor prognose en behandeling van HCM.

Verder onderstreepte de spreker dat CMR helpt bij het identificeren van risicofactoren voor plotse hartdood, het evalueren van complicaties zoals atriumfibrillatie en het plannen en beoordelen van klinische interventies. Hij benadrukte echter het belang van het uitvoeren van CMR bij HCM-patiënten in expertisecentra om de volledige waarde ervan te benutten en de zorg voor patiënten te optimaliseren.

Novel approaches in managing patients with hypertrophic cardiomyopathy

Iacopo Olivotto - Universiteit van Firenze, Italië

Iacopo Olivotto legde aanvankelijk de nadruk op correcte contractiliteit van de ventrikels, naast het meten van de obstructie van de linkerventrikeluitstroombaan (LVOT). Een opmerkelijke ontwikkeling in de behandeling van HCM is namelijk mavacamten, een nieuwe moleculaire benadering gericht op specifieke pathofysiologische mechanismen van HCM. Het is een remmer van het cardiale myosine-adenosinetrifosfatase (ATPase), waardoor de hoeveelheid verbindingen tussen actine en myosine wordt gereduceerd, zowel in systole als diastole. Hierdoor normaliseert de kracht waarmee de hartspiercellen samentrekken en verbetert de diastolische functie van de hartspier.

Mavacamten is nu ook opgenomen in de ESC-richtlijnen¹, met een classificatie IIa-aanbeveling voor tweedelijnsbehandeling van patiënten met obstructieve symptomatische HCM die onvoldoende reageren/contra-indicaties hebben voor het gebruik van bètablokkers of calciumantagonisten. Voor de spreker lijkt dit enigszins paradoxaal, aangezien mavacamten het enige geneesmiddel voor de behandeling van HCM is dat is onderworpen aan gerandomiseerde trials. Deze voorzorgsmaatregel werd echter genomen omdat de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van het geneesmiddel nog beperkt zijn tot een paar jaar en ± 200 patiënten in de studies. De spreker hoopt dat dit binnenkort een classificatie I-aanbeveling zal worden.

Vervolgens besprak Iacopo Olivotto ook de beschikbare evidentie met betrekking tot de veiligheid en effectiviteit van mavacamten. Hij toonde een uitgesproken effect van mavacamten op de reductie van de linkerventrikeluitstroombaanobstructie (- 36 mmHg, 95 % BI 43,2 tot 28,1; p < 0,0001) en een beperkt effect op de linkerventrikelejectiefractie (- 4,0 %, 95 % BI 5,5 tot 2,5) in de EXPLORER- HCM-studie. Overigens werd een significante verbetering in levenskwaliteit bij deze patiënten aangetoond alsook echografische gegevens die een gunstig effect van mavacamten aantoonden op diastolische disfunctie en de impact van mavacamten op elektromechanische dispersie (o.a. globale longitudinale strain). Daarna werden data na een 120 weken follow-up getoond die langdurige gunstige effecten toonden op echocardiografische parameters zoals E/e', ejectiefractie en NT-proBNP. Deze gegevens werden bevestigd in een tweede dubbelgeblindeerde placebogecontroleerde trial, de VALOR-HCM-studie.

Het behandellandschap voor HCM verandert snel, met opkomende gentherapie-initiatieven, zoals bij patiënten met MYBPC3-mutaties. Hoewel veelbelovend, brengt gentherapie uitdagingen met zich mee, zoals veiligheid, duurzaamheid en beperkte toepasbaarheid voor specifieke genetische kenmerken. Toch lijkt het een veelbelovende ontwikkeling voor de toekomst van HCM-behandelingen.

Conclusie

HCM wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een verhoogde LV-wanddikte (met of zonder hypertrofie van het RV) of massa die niet uitsluitend wordt verklaard door abnormale belastingstoestanden. HCM treft wereldwijd ongeveer 20 miljoen mensen, met een prevalentie van 1/200-1/500.

De sprekers benadrukten de cruciale rol van echocardiografie bij het evalueren van HCM, met een focus op rode vlaggen en dynamische obstructie van de LVOT. Daarnaast onderstreepten ze het belang van CMR voor gedetailleerde fenotypische evaluatie en risicobeoordeling bij HCM-patiënten.

Een benadering op moleculair niveau, gericht op de specifieke pathofysiologische mechanismen van de ziekte, heeft zich ontvouwd en belooft het landschap van HCM in de komende jaren te veranderen. Mavacamten betreedt nu de werkelijke praktijk en vertegenwoordigt een veelbelovend perspectief voor onze patiënten.

Er liggen nog uitdagingen op de loer en verdere gegevens zijn vereist om deze moleculaire benaderingen van het volledige spectrum van HCM te valideren.

Discussie

Tijdens de discussie vroeg moderator Matthias Dupont aan spreker Iacopo Olivotto over de meting van cytochroom vóór de behandeling met mavacamten en de mogelijke gevolgen voor voorschrijvende cardiologen. Olivotto legde uit dat genotypering vereist is in Europa om super responders te identificeren.

Referentie

1. Arbelo, E., Protonotarios, A., Gimeno, J.R., Arbustini, E., BarrialesVilla, R., Basso, C. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2023, 44 (37), 3503-3626.