Van 30 november tot en met 1 december 2023 vond het jaarlijkse congres van de Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis (BSTH) plaats in Mechelen. Tijdens een satellietsymposium over de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) behandelde Thomas Vanassche (Leuven, België) het belang van, en de (contra-)indicaties voor tromboseprofylaxe tijdens hospitalisatie vanwege medische ziekte. Nadien besprak Alexander Cohen (Londen, VK) de bestaande evidentie voor fondaparinux. Dit artikel bespreekt de evidentie over de preventie van VTE tijdens hospitalisatie voor een medische ziekte met integratie van het satellietsymposium.

Belang van tromboseprofylaxe

VTE is met een jaarlijkse incidentie van 1 à 2 per 1000 patiënten een frequente aandoening en wereldwijd een belangrijke oorzaak van mortaliteit.^{1, 2} In Europa sterven jaarlijks meer dan 500 000 patiënten ten gevolge van VTE.^{3, 4} Meer dan 60 % van alle VTE-gevallen ontstaat tijdens of na een hospitalisatie.³ VTE is dan ook de nummer één oorzaak van vermijdbare sterfte in de ziekenhuizen. Het risico wordt bepaald door opname en patiëntgerelateerde risicofactoren. Een systematische evaluatie van de nood aan tromboseprofylaxe heeft dus het potentieel om de uitkomst van gehospitaliseerde patiënten in belangrijke mate te verbeteren.

Risicostratificatie

Hospitalisatiereden als risicofactor voor VTE

In 1856 beschreef Rudolf Virchow tijdens zijn onderzoek naar de pathofysiologie van VTE drie belangrijke risicofactoren voor VTE: weefselschade, veneuze stase, en hypercoagulabiliteit.⁵ Die drie componenten zijn zeer frequent aanwezig na majeure chirurgie en de effectiviteit van tromboseprofylaxe werd dan ook eerst aangetoond bij chirurgische patiënten.6 De triade van Virchow is echter ook veelvuldig aanwezig bij de medisch zieke patiënt en verklaart waarom ook die patiëntengroep een substantieel risico heeft op VTE. Oudere epidemiologische data tonen een grote variabiliteit in het voorkomen van (subklinische) VTE tijdens medische ziekte in afwezigheid van tromboseprofylaxe, maar algemeen wordt beschouwd dat een ziekenhuisopname voor een medische ziekte het risico op VTE verhoogt met een factor 130.⁷ Volgende specifieke situaties zijn het vermelden waard gezien het hoge risico op VTE: opgenomen patiënten met een onderliggende maligniteit, opname op Intensieve Zorgen en opname wegens een cerebrovasculair accident (CVA). Studies tonen aan dat kanker verantwoordelijk is voor 20 % van de VTE-gevallen.⁸ Bij kritiek zieke patiënten resulteert laattijdige opstart van tromboseprofylaxe in een 30 % hoger risico op VTE.⁹ Ook het nalaten van tromboseprofylaxe bij immobiele patiënten na een CVA leidt tot een incidentie van bijna 15 % voor (asymptomatische) diepveneuze trombose.¹⁰

Patiëntgerelateerde risicofactoren voor VTE

Ook patiëntgerelateerde factoren, zoals een oudere leeftijd, obesitas, voorgeschiedenis van VTE, gekende trombofilie, langdurige immobilisatie (> drie dagen) en ernstige cardiale of respiratoire comorbiditeit bepalen mee het risico op VTE.

Wie heeft (geen) nood aan tromboseprofylaxe?

Door de jaren heen zijn verschillende scoresystemen ontwikkeld die de clinici kunnen helpen om het tromboserisico van een medisch zieke patiënt in te schatten op basis van bovengenoemde opname en patiëntgerelateerde factoren. Implementatie van die risicoscores in het elektronische medische dossier biedt tevens het voordeel dat bij iedere opgenomen patiënt de nood aan tromboseprofylaxe wordt geëvalueerd. Voorbeelden van dergelijke risicoscores zijn de IMPROVE Risk Score, Padua Prediction Score en de GENEVA Risk Score.^11-13 Die verschillende risicoscores zijn echter vaak omslachtig in dagdagelijks gebruik en de sensitiviteit en specificiteit weinig bestudeerd. Verder is het exacte tromboserisico minder belangrijk dan de uiteindelijke binaire keuze: wel of geen tromboseprofylaxe.

Thomas Vanassche stelt dan ook een meer eenvoudige en pragmatische aanpak voor waarbij tromboseprofylaxe, behoudens een formele contra-indicatie, geïndiceerd is bij alle patiënten opgenomen op de dienst Intensieve Zorgen of in het kader van een CVA (tabel 1). Daarnaast is tromboseprofylaxe, afgezien van een formele contra-indicatie, steeds aangewezen bij alle gehospitaliseerde, medisch zieke patiënten met één bijkomende risicofactor: leeftijd boven de 60 jaar, obesitas (BMI > 30 kg/m²), langdurige immobilisatie (> drie dagen), persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van VTE, gekende trombofilie, onderliggende maligniteit of chronische inflammatoire aandoening, en onderliggend hartfalen of respiratoir falen (bv. acute COPD-exacerbatie). De meerderheid van de medisch zieke patiënten heeft met andere woorden een indicatie voor tromboseprofylaxe. Een meer pertinente vraag is dus: wie heeft een (té) hoog bloedingsrisico zodat tromboseprofylaxe wordt uitgesteld? Absolute contra-indicaties zijn: actieve of recente bloeding (met uitzondering van epistaxis en menstruaties), recente voorgeschiedenis van een intracraniële bloeding, voorgeschiedenis van majeure bloeding, geplande chirurgie in de volgende 6 tot 12 uur, ernstige coagulopathie (bv. hemofilie), ernstige trombocytopenie (bloedplaatjes < 50 000/μl) en evident ook reeds aanwezige therapeutische anticoagulatie (tabel 1).

Daarnaast kunnen individuele factoren, zoals aanwezigheid van frailty of een hoog valrisico, een reden zijn om bij een individuele patiënt af te wijken van de standaard (contra-)indicaties.

Tot slot werd het belang benadrukt van een duidelijk uitgeschreven en gestandaardiseerd protocol rond tromboseprofylaxe voor elk ziekenhuis(-netwerk) zodat patiënten op een uniforme manier worden geëvalueerd en behandeld. Ook het nut van implementatie in brochures en preoperatieve vragenlijsten werd onderstreept.

Duur van tromboseprofylaxe

Algemeen wordt bij medisch zieke patiënten aanbevolen dat tromboseprofylaxe wordt gecontinueerd tot de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen wordt. De meerwaarde van verlengde tromboseprofylaxe na een ziekenhuisopname vanwege een medische ziekte werd in het verleden in vijf grote, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies bestudeerd: één met laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) en vier met directe orale anticoagulantia (DOAC).^14-18 In tegenstelling tot het voordeel van verlengde tromboseprofylaxe bij chirurgische hoogrisicopatiënten, is er geen consistente evidentie dat systematische, verlengde tromboseprofylaxe na een acute medische ziekte resulteert in een daling van VTE en VTE-gerelateerde mortaliteit. Dergelijke strategie kan het bloedingsrisico zelfs doen toenemen en wordt daarom niet routinematig aanbevolen. Subanalyses tonen echter wel een netto klinisch voordeel van verlengde tromboseprofylaxe bij patiënten met een hoog tromboserisico en laag bloedingsrisico. Dat verklaart waarom de Food and Drug Administration in de Verenigde Staten betrixaban (niet beschikbaar in Europa) en rivaroxaban heeft goedgekeurd voor die indicatie. In Europa is er geen terugbetaling voor verlengde tromboseprofylaxe bij de medisch zieke patiënt.

Methodes voor tromboseprofylaxe

Er bestaan zowel farmacologische als mechanische methoden voor tromboseprofylaxe. Mogelijke farmacologische opties zijn LMWH, niet-gefractioneerde heparine (UFH), en de pentasaccharide fondaparinux. Allemaal zijn ze superieur ten opzichte van placebo of mechanische methoden met betrekking tot de preventie van VTE tijdens een ziekenhuisopname voor een medische ziekte.¹⁹ Richtlijnen verkiezen LMWH of fondaparinux boven UFH dankzij een superieure VTE-bescherming.¹⁹ Tabel 2 geeft een overzicht van de aanbevolen dosis voor de meest gebruikte anticoagulantia. Belangrijk hierbij op te merken is dat de optimale dosis voor de verschillende anticoagulantia bij obesitas (BMI > 30 kg/m²) en ondergewicht (BMI < 18 kg/m²) niet gekend is. Daarnaast zijn dosisaanpassingen aanbevolen voor gebruik van LMWH en fondaparinux bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie, maar ook hier is de evidentie schaars. LMWH is gecontra-indiceerd bij eGFR < 15 ml/min, fondaparinux bij eGFR < 20 ml/min. UFH kan zonder dosisaanpassingen worden gebruikt bij ernstige nierinsufficiëntie. Tot slot is tijdens het gebruik van LMWH en UFH regelmatige opvolging van het trombocytengetal noodzakelijk gezien de geringe kans op heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

Mechanische methoden, zoals compressiekousen of intermittente pneumatische compressie, worden enkel aanbevolen bij een contra-indicatie voor anticoagulantia, hoewel hierover geen goede data bestaan.¹⁹ Er is geen evidentie dat het routinematig combineren van mechanische en farmacologische profylaxe resulteert in een betere bescherming tegen VTE.^{20, 21}

Fondaparinux

Alexander Cohen besprak specifiek de evidentie en mogelijke voordelen van fondaparinux. In de ARTEMIS-studie uit 2006 (n = 849) bleek een duidelijke superioriteit van fondaparinux ten opzichte van placebo met betrekking tot de preventie van VTE (relatieve risicoreductie 46,7 %, p = 0,029) bij medisch zieke patiënten ouder dan 60 jaar, zonder toename van het risico op majeure bloedingen.²² Door zijn selectieve inhibitie van geactiveerde factor X en dus afwezige interactie met trombocyten is er geen risico op heparine-geïnduceerde trombocytopenie. Tot slot wordt fondaparinux, in tegenstelling tot LMWH, volledig op synthetische wijze gemaakt, wat een consistente productie toelaat.

DOAC's

Er zijn geen gerandomiseerde studies beschikbaar die primaire tromboseprofylaxe met DOAC's bij de opgenomen medisch zieke patiënt bestuderen. In Europa zijn DOAC's dan ook enkel terugbetaald voor primaire tromboseprofylaxe bij chirurgische patiënten.

Conclusie

VTE is de nummer één oorzaak van vermijdbare sterfte bij opgenomen chirurgische en medisch zieke patiënten. Het risico wordt bepaald door hospitalisatie en patiëntgerelateerde risicofactoren. Een uniform en geïntegreerd protocol rond tromboseprofylaxe is cruciaal voor een systematische evaluatie van de nood aan tromboseprofylaxe bij opgenomen patiënten. Farmacologische tromboseprofylaxe met LMWH of fondaparinux vormt de hoeksteen in de preventie van VTE bij de gehospitaliseerde, medisch zieke patiënt.

Referenties

1. Naess, I.A., Christiansen, S.C., Romundstad, P., Cannegieter, S.C., Rosendaal, F.R., Hammerstr&‌oslash;m, J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost, 2007, 5 (4), 692-699.
2. Cohen, A.T., Agnelli, G., Anderson, F.A., Arcelus, J.I., Bergqvist, D., Brecht, J.G. et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost, 2007, 98 (4), 756-764.
3. Lindblad, B., Sternby, N.H., Bergqvist, D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ, 1991, 302 (6778), 709-711.
4. Virchow, R. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt A. M.: Von Meidinger & Sohn; 1856.
5. Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin: An International Multicentre Trial. Lancet, 1975, 306 (7924), 45-51.
6. Heit, J.A., Melton, L.J., 3rd, Lohse, C.M., Petterson, T.M., Silverstein, M.D., Mohr, D.N. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents. Mayo Clin Proc, 2001, 76 (11), 1102-1110.
7. Lee, A.Y.Y. Management of thrombosis in cancer: primary prevention and secondary prophylaxis. Br J Haematol, 2005, 128 (3), 291-302.
8. Ho, K.M., Chavan, S., Pilcher, D. Omission of early thromboprophylaxis and mortality in critically ill patients: a multicenter registry study. Chest, 2011, 140 (6), 1436-1446.
9. Dennis, M., Mordi, N., Graham, C., Sandercock, P.; CLOTS trials collaboration. The timing, extent, progression and regression of deep vein thrombosis in immobile stroke patients: observational data from the CLOTS multicenter randomized trials. J Thromb Haemost, 2011, 9 (11), 2193-2200.
10. Spyropoulos, A.C., Anderson, F.A., Jr, FitzGerald, G., Decousus, H., Pini, M., Chong, B.H. et al. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest, 2011, 140 (3), 706-714.
11. Barbar, S., Noventa, F., Rossetto, V., Ferrari, A., Brandolin, B., Perlati, M. et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost, 2010, 8 (11), 2450-2457.
12. Nendaz, M., Spirk, D., Kucher, N., Aujesky, D., Hayoz, D., Beer, J.H. et al. Multicentre validation of the Geneva Risk Score for hospitalised medical patients at risk of venous thromboembolism. Explicit ASsessment of Thromboembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost, 2014, 111 (3), 531-538.
13. Hull, R.D., Schellong, S.M., Tapson, V.F., Monreal, M., Samama, M.M., Nicol, P. et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med, 2010, 153 (1), 8-18.
14. Goldhaber, S.Z., Leizorovicz, A., Kakkar, A.K., Haas, S.K., Merli, G., Knabb, R. et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med, 2011, 365 (23), 2167-2177.
15. Cohen, A.T., Spiro, T.E., Büller, H.R., Haskell, L., Hu, D., Hull, R. et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med, 2013, 368 (6), 513-523.
16. Cohen, A.T., Harrington, R.A., Goldhaber, S.Z., Hull, R.D., Wiens, B.L., Gold, A. et al. Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J Med, 2016, 375 (6), 534-544.
17. Spyropoulos, A.C., Ageno, W., Albers, G.W., Elliott, C.G., Halperin, J.L., Hiatt, W.R. et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis after Hospitalization for Medical Illness. N Engl J Med, 2018, 379 (12), 1118-1127.
18. Schünemann, H.J., Cushman, M., Burnett, A.E., Kahn, S.R., Beyer-Westendorf, J., Spencer, F.A. et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv, 2018, 2 (22), 3198-3225.
19. Kakkar, A.K., Cimminiello, C., Goldhaber, S.Z., Parakh, R., Wang, C., Bergmann, J.F. et al. Low-molecular-weight heparin and mortality in acutely ill medical patients. N Engl J Med, 2011, 365 (26), 2463-2472.
20. Arabi, Y.M., Al-Hameed, F., Burns, K.E.A., Mehta, S., Alsolamy, S.J., Alshahrani, M.S. et al. Adjunctive Intermittent Pneumatic Compression for Venous Thromboprophylaxis. N Engl J Med, 2019, 380 (14), 1305-1315.
21. Cohen, A.T., Davidson, B.L., Gallus, A.S., Lassen, M.R., Prins, M.H., Tomkowski, W. et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ, 2006, 332 (7537), 325-329.