ESC-congresverslag

Tijdens het ESC-congres konden we een uitstekend symposium bijwonen over het gebruik van directwerkende orale anticoagulantia en de evolutie van de klinische studies met edoxaban naar de dagelijkse praktijk, met een focus op de werkzaamheid op lange termijn en de veiligheid voor de patiënt.

In haar inleiding benadrukte Raffaele De Caterina de grote impact die de ontwikkeling van directwerkende orale anticoagulantia (DOAC's) gehad heeft op de preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA's) en systemische trombo-embolie (STE) bij patiënten met atriumfibrilleren (AF). Dat type van behandeling vormde zodra ze beschikbaar werd een evenwaardig of zelfs werkzamer en veiliger alternatief voor klassieke anticoagulantia zoals de vitamine K-antagonisten. De resultaten van de klinische fase 3-studies die uitgevoerd werden met zorgvuldig geselecteerde doseringen van DOAC's en met duidelijke regels voor verlaging van de dosis als dat nodig was, hebben ertoe geleid dat die behandeling in 2016 opgenomen werd in de ESC-richtlijnen. Die bevelen aan om de voorkeur te geven aan DOAC's boven vitamine K-antagonisten als een oraal anticoagulans opgestart wordt bij een patiënt met AF die ervoor in aanmerking komt.

Een van die gerandomiseerde studies was ENGAGE AF-TIMI48, die tien jaar geleden gepubliceerd werd. Uit de resultaten van die studie bleek dat edoxaban niet inferieur is aan warfarine wat de preventie van CVA's en STE betreft, en bovendien tot significant minder bloedingen en overlijdens door cardiovasculaire oorzaken leidt. In de studie werden 21 105 patiënten opgenomen die in de 12 maanden voor inclusie AF vertoond hadden en een CHA₂DS₂-VASc-score van 2 of meer hadden. Na een mediane follow-up van drie jaar bevonden de patiënten die warfarine kregen zich gemiddeld 68,4 % van de tijd binnen het therapeutische venster (TTR), wat het hoogste was van alle studies bij AF. In die studie werd warfarine vergeleken met twee groepen die edoxaban kregen, waarvan één in een verlaagde dosis.

Sindsdien zijn er met dezelfde verbinding nog negen andere gerandomiseerde studies en drie niet-gerandomiseerde klinische studies uitgevoerd en werden er zes registers gepubliceerd. Eén daarvan is ETNA-AF-Europe, de tot dusver grootste prospectieve studie met edoxaban in de dagelijkse praktijk bij patiënten met AF. In die studie werden de werkzaamheid en veiligheid van edoxaban geëvalueerd in 852 centra in Europa, met een follow-up van 48 maanden.

Vervolgens besprak Robert Giugliano de wetenschappelijke bewijzen die de ENGAGE AF-TIMI48-studie de laatste tien jaar opgeleverd heeft, met name op basis van de talrijke subanalyses die na de hoofdstudie gepubliceerd zijn. Hij wees ook op enkele interessante details van de studie, zoals het feit dat de curven van het primaire evaluatiecriterium al vroeg uit elkaar liepen en het feit dat er meer gastro-intestinale bloedingen optraden met edoxaban (enkel in een hoge dosis) dan met warfarine, maar zonder effect op ernstige bloedingen en geassocieerd waren met kanker. De verlaging van de dosis van edoxaban (25 % van de patiënten) bleek het aantal ernstige bloedingen te verlagen en in die categorie was het voordeel van edoxaban meer uitgesproken. Er bestond een correlatie tussen dat voordeel en een hogere leeftijd, grotere kwetsbaarheid enz.

Tot dusver zijn hier ongeveer 80 publicaties over verschenen. Eén daarvan, over de analyse van hoogrisicopatiënten (met 12 subgroepen), is samengevat in figuur 1. Daaruit blijkt een algemeen voordeel, dat groter is naarmate het aantal risicofactoren toeneemt. Alleen bij patiënten met gevorderd hartfalen (NYHA III-IV), risico op vallen, klepziekte of coronaire hartziekte werd geen voordeel waargenomen. Bij patiënten met kanker werd een niet-significante trend in het nadeel van edoxaban gezien.

Tot slot heeft Paulus Kirchhof de resultaten gepresenteerd van de ETNA-AF-EUROPE-studie. Die maakte deel uit van het internationale onderzoeksprogramma ETNA AF, waarin 11 000 patiënten uit Japan, ongeveer 2 600 uit Zuid-Korea en Taiwan en ongeveer 13 000 uit Europa opgenomen werden. De ETNA-AF-EUROPE- studie was een prospectieve, multicentrische observationele studie naar de voordelen en risico's van edoxaban in de dagelijkse klinische praktijk. Er werden 13 092 patiënten met AF gerekruteerd in 825 Europese centra en tot vier jaar lang gevolgd. In vergelijking met de gerandomiseerde studies waren de patiënten uit deze studie ouder (gemiddeld 74 jaar), vertoonden ze andere comorbiditeiten en hadden ze een lagere CHA₂DS₂-VASc-score en een hogere HAS-BLED stroke-score. Na een follow-up van een jaar was de incidentie van CVA lager (103 van de 13 092 patiënten). Ook het percentage bloedingen was lager, en slechts 30 patiënten hadden een ernstige bloeding gehad. De cardiovasculaire mortaliteit maakte 50 % uit van de totale mortaliteit (consistent over alle gegevensreeksen). De helft van de cardiovasculaire mortaliteit was in gelijke verhouding toe te schrijven aan ernstige bloedingen en embolie. Na correctie voor de leeftijd waren de belangrijkste predictieve factoren voor CVA na twee jaar een voorgeschiedenis van transiënt ischemisch accident en de ernst van de CHA₂DS₂VASc-score. Na correctie voor de leeftijd waren de belangrijkste predictieve factoren voor mortaliteit na een follow-up van twee jaar de aanwezigheid van hartfalen, de kwetsbaarheid, het gewicht (over- en ondergewicht) en de aanwezigheid van diabetes of perifeer arterieel vaatlijden. Het aantal CVA's door embolie bleef laag, terwijl het aantal bloedingen hoger was dan na een jaar. Ook belangrijk om op te merken is dat het risico op CVA hoger was bij insuline-afhankelijke diabetespatiënten dan bij diabetespatiënten die geen insuline nodig hadden. Na twee jaar maakte de cardiovasculaire mortaliteit nog altijd 50 % van de totale mortaliteit uit, wat aantoont dat we andere manieren moeten zoeken om die mortaliteit te verlagen. Sommige studies hebben uitgewezen dat een vroegtijdige controle van het hartritme bij patiënten met AF de incidentie van systemische embolie aanzienlijk verlaagt en dat de risicofactoren bij die patiënten optimaal aangepakt moeten worden. Na vier jaar zet de trend zich door, met een laag aantal CVA's en een relatief laag aantal ernstige bloedingen, maar wel een toename van de mortaliteit. Dat wijst erop dat de incidentie van vasculaire accidenten en van bloedingen niet exponentieel toeneemt met de leeftijd en waarschijnlijk ook niet met de geleidelijke toename van de comorbiditeiten. Het valt op dat erg weinig patiënten off label waren wat de dosis betreft. Het risico op systemische embolie en ernstige bloedingen was hoger bij patiënten die een lagere dosis edoxaban innamen, wat mogelijk toe te schrijven is aan de kenmerken van die patiënten (ouder en meer comorbiditeiten). Dat kan nog een extra reden zijn om de dosissen te gebruiken die uit de gerandomiseerde studies naar voren komen. Uiteraard moeten die gegevens voorzichtig worden geïnterpreteerd aangezien ze afkomstig zijn van een niet-gerandomiseerde studie, ze verzameld werden in de dagelijkse klinische praktijk en vertekening mogelijk is omdat het over een open studie gaat waarin de patiënt weet welke behandeling hij of zij krijgt. Toch bevestigen de resultaten die van de gerandomiseerde studies bij een ruimere populatie.

Referenties

1. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
2. Kirchhof, P., Pecen, L., Bakhai, A., de Asmundis, C., de Groot, J.R., Deharo, J.C. et al. Edoxaban for stroke prevention in atrial fibrillation and age-adjusted predictors of clinical outcomes in routine clinical care. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2022, 9 (1), 47-57.
3. Goette, A., Borof, K., Breithardt, G., Camm, A.J., Crijns, H.J.G.M., Kuck, K.H. et al; EASTAFNET 4 Investigators. Presenting Pattern of Atrial Fibrillation and Outcomes of Early Rhythm Control Therapy. J Am Coll Cardiol, 2022, 80 (4), 283-295.