Na een acuut coronair syndroom (ACS) lopen patiënten een hoog risico op recidiverende ischemische cardiovasculaire gebeurtenissen, vooral in de eerste maanden na opname.^{1, 2} Lagedichtheidlipoproteïnecholesterol (LDL-c) is een belangrijke risicofactor van atherosclerose en er is een duidelijke relatie aangetoond tussen farmacologische LDL-c-verlaging en een vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen na ACS, een concept genaamd 'the lower, the better'. De huidige richtlijnen van de Europese Vereniging van Cardiologie (ESC) raden aan te starten met een hoge dosis statines tijdens de hospitalisatie en na 4-6 weken lipidenverlagende therapie aan te passen op geleide van LDL-c.³ De beoogde LDL-streefwaardes zijn LDL-c < 55 mg/dl en > 50 % reductie van het LDL-c. Aangezien een hoge dosis statine maximaal een LDL-reductie van 50 % teweegbrengt, kan men verwachten dat een aanzienlijk deel van de ACS-patiënten hun doel niet zal bereiken met alleen een hogedosisstatine-behandeling. Daarnaast tonen observationele studies aan dat patiënten weinig dosisaanpassingen krijgen na ontslag uit het ziekenhuis en dat de meerderheid hun LDL-streefwaarden niet bereikt.⁴ In die zin wordt het concept 'strike early and strong' naar voren geschoven waarbij wordt aangeraden om al tijdens de hospitalisatie te starten met een combinatietherapie van een hoge dosis statine met ezetimibe. We bespreken hieronder verder de grondgedachte en het bewijs uit klinische studies voor deze nieuw aanpak.

Bewijskracht: LDL-reductie bij ACS-patiënten

In tabel 1 zijn de belangrijkste gerandomiseerde klinische studies met lipidenverlagende middelen post-ACS opgelijst. Hieruit blijkt dat een bijkomende reductie van 25-30 % in LDL resulteert in een reductie van 15 % in majeure cardiovasculaire events (gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, hersenberoerte of re-infarct). De bijkomende LDL-reductie was het gevolg van het gebruik van een hoge dosis statine (studies MIRACL⁵ en PROVE-IT⁶) of de associatie van ezetimibe (IMPROVE-IT-studie⁷), of de associatie met PCSK9-inhibitor (ODYSSEY-OUTCOMES-studie⁸). In al deze studies, behalve de ODYSSEY-OUTCOMES-studie, werd de lipidenverlagende therapie opgestart tijdens de hospitalisatie voor ACS. Ook zag men een vroeg effect (al na enkele maanden) op de klinische outcome.

Een Zweedse studie toonde onlangs mooi het belang aan om snel een LDL-reductie te bekomen.⁹ Hierbij keek men naar het verband tussen het percentage LDL-reductie 6-10 weken na ACS en het klinische verloop (figuur 1). Hierbij zag men dat patiënten waarbij een LDL-reductie van > 50 % werd bekomen binnen 4-6 weken een betere prognose hadden dan patiënten met een LDL-reductie van < 50 %, ook al kon in deze laatste groep de lipidenverlagende therapie worden opgeschaald. Slechts 25 % van de patiënten behaalde de LDL-streefwaarde van LDL-reductie > 50 % en het gebruik van ezetimibe tijdens hospitalisatie was zeer laag (< 1 %). Een recente Europese studie toonde aan dat het opstarten van combinatietherapie van een hoge dosis statine en ezetimibe tijdens de hospitalisatie resulteerde in het meer frequent behalen van LDL-c-reductie > 50 %, in vergelijking met het opstarten van enkel een hoge dosis statine (50 % vs. 29,9 %, p = 0,002).¹⁰ Daarbij valt op te merken dat slechts 26 % van de patiënten met enkel een hoge dosis statine een opschaling met ezetimibe kreeg in de maanden na ontslag. Deze studies onderschrijven het concept van de opstart van een combinatietherapie tijdens de hospitalisatie. Hiermee kan men verwachten dat het LDL met ongeveer 65 % zal dalen.

Naast de kracht van LDL-reductie zijn er ook meer en meer argumenten om lipidenverlagende middelen zo snel mogelijk op te starten (binnen de 24 uur na opname). Een meta-analyse van RCT's gaf aan dat een preprocedurele toediening van statines bij ACS-patiënten (maar niet postprocedurele opstart) het risico voor hartinfarct aanzienlijk verlaagde met 62 % in vergelijking met geen statine of een lage dosis statine.¹¹ Gegevens uit een grote Amerikaans registratie van meer dan 300 000 hartinfarctpatiënten toonde aan dat vroege (binnen 24 uur na opname) toediening van statines (nieuw of voortgezet recept) gepaard ging met een ziekenhuissterftevermindering van > 50 %.¹²

Tot slot hebben recente studies met PCSK9-inhibitoren toegediend in de acute fase aangetoond dat zij snel het LDL-c doen dalen en dat dit gepaard ging met regressie van coronaire plaques en verdikking van de fibrotische kap.¹³ Of dit zich vertaalt in een betere prognose wordt momenteel verder onderzocht in gerandomiseerde klinische studies.

Flowchart aanpak LDL-cholesterol post-ACS

Figuur 2 toont de flowchart die opgemaakt is door de Europese werkgroep van acute cardiologie.

De standaard behandeling van elke ACS-patiënt is een combinatietherapie bestaande uit een hoge dosis statine en ezetimibe, bij voorkeur als combinatiepil. Onder hoge dosis statine verstaan we atorvastatine 40-80 mg of rosuvastatine 20-40 mg en deze combinatietherapie moet zo snel mogelijk worden gestart, bij voorkeur vóór coronaire angiografie, ongeacht LDL-c-spiegels of al bestaande statinetherapie. Men moet zo snel mogelijk een lipidenbilan opmeten. Enkel voor patiënten met een initieel onbehandelde LDL-c van < 70 mg/dl kan worden overwogen om enkel een hoge dosis statine te geven. Wees steeds bedacht op familiale hypercholesterolemie (FH). Vooral patiënten met een zeer hoog onbehandeld LDL-c van > 190 mg/dl of > 160 mg/dl in aanwezigheid van een vroegtijdig hartinfarct of familiegeschiedenis van vroegtijdig hartinfarct moeten worden gescreend op FH. Bij deze patiënten zal een combinatietherapie van een hoge dosis statines met ezetimibe niet volstaan en zal er voor hen moeten worden overwogen om al tijdens hospitalisatie PCSK9-inhibitoren op te starten. Ook bij patiënten met terugkerende vasculaire aandoeningen moet men deze optie overwegen, omdat voor hen de aanbevolen LDL-streefwaarde < 40 mg bedraagt. Bij patiënten met bekende statine-intolerantie moet de statinebehandeling opnieuw worden gestart aan een lage dosis in combinatie met ezetimibe en met bempedoïnezuur en/of een PCSK9-inhibitor. Tot slot moeten alle patiënten worden ontslagen met een duidelijk lipidenbehandelingsplan en na 4-6 weken opnieuw worden geëvalueerd met zo nodig een aanpassing van het lipidenbeleid.

Besluit

Adequate aanpak van hyperlipidemie is cruciaal bij patiënten met een acuut coronair syndroom en is nog heel vaak ontoereikend. Met het concept van 'strike early and strong' willen we de LDL-streefwaarde sneller bereiken om op die manier het risico op een nieuwe cardiovasculaire aandoeningen te beperken. Hiertoe is een routinematige opstart van combinatietherapie met een hoge dosis statine en ezetimibe in de acute fase van ACS een belangrijke eerste stap, maar we kijken uit naar de resultaten van de lopende studies met PCSK9-inhibitie in de acute fase van ACS. We hopen dat deze producten 'strike early and strong' werkelijk kunnen waarmaken voor elke patiënt met ACS.

Referenties

1. Jernberg, T., Hasvold, P., Henriksson, M., Hjelm, H., Thuresson, M., Janzon, M. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a longterm perspective. Eur Heart J, 2015, 36 (19), 1163-1170.
2. Borén, J., Chapman, M.J., Krauss, R.M., Packard, C.J., Bentzon, J.F., Binder, C.J. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J, 2020, 41 (42), 2313-2330.
3. Collet, J.P., Thiele, H., Barbato, E., Barthélémy, O., Bauersachs, J., Bhatt, D.L. et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Rev Esp Cardiol, 2021, 74, 544.
4. Kotseva, K., De Backer, G., De Bacquer, D., Rydén, L., Hoes, A., Grobbee, D. et al. Primary prevention efforts are poorly developed in people at high cardiovascular risk: A report from the European Society of Cardiology EURObservational Research Programme EUROASPIRE V survey in 16 European countries. Eur J Prev Cardiol, 2021, 28 (4), 370-379.
5. Schwartz, G.G., Olsson, A.G., Ezekowitz, M.D., Ganz, P., Oliver, M.F., Waters, D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285 (13), 1711-1718.
6. Cannon, C.P., Braunwald, E., McCabe, C.H., Rader, D.J., Rouleau, J.L., Belder, R. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004, 350 (15), 1495-1504.
7. Cannon, C.P., Blazing, M.A., Giugliano, R.P., McCagg, A., White, J.A., Theroux, P. et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372 (25), 2387-2397.
8. Schwartz, G.G., Steg, P.G., Szarek, M., Bhatt, D.L., Bittner, V.A., Diaz, R. et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2018, 379 (22), 2097-2107.
9. Schubert, J., Lindahl, B., Melhus, H., Renlund, H., Leosdottir, M., Yari, A. et al. Low-density lipoprotein cholesterol reduction and statin intensity in myocardial infarction patients and major adverse outcomes: a Swedish nationwide cohort study. Eur Heart J, 2021, 42 (3), 243-252.
10. Tsaban, G., Perez, R.V., Konstantin, A. Krychtiuk, K., Ahrens, I., Halvorsen, S. et al. Lipid lowering therapy post acute coronary syndromes in Europe: Can we do better? Abstract presentation ACVC congres march 2023.
11. Navarese, E.P., Kowalewski, M., Andreotti, F., van Wely, M., Camaro, C., Kolodziejczak, M. et al. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol, 2014, 113 (10), 1753-1764.
12. Fonarow, G.C., Wright, R.S., Spencer, F.A., Fredrick, P.D., Dong, W., Every, N. et al. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol, 2005, 95 (5), 611-616.
13. Räber, L., Ueki, Y., Otsuka, T., Losdat, S., Häner, J.D., Lonborg, J. et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA, 2022, 327 (18), 1771-1781.