ESC-congresverslag

Deze presentatie behandelt een van de grootste uitdagingen in de cardiologie: angina met normale kransslagaders. Vier beeldvormingstechnieken die worden gebruikt om de cardiale perfusie te meten komen aan bod waarbij telkens de sterke punten en beperkingen worden aangehaald (tabel 1 en 2). De methodes worden beknopt uitgelegd in tabel 3.

Microvasculaire disfunctie (MVD) heeft een grote epidemiologische en klinische impact. Het is geassocieerd met een slechte outcome en gaat daarnaast gepaard met aanhoudende pijn op de borst, slechte levenskwaliteit en hogere kosten voor de gezondheidszorg. De pathofysiologische basis van MVD is extreem complex met zowel structurele als functionele veranderingen, vaak zelfs tegelijkertijd aanwezig.

Er moet aan MVD worden gedacht bij patiënten met persisterende klachten (meestal inspanningsgerelateerde angina) en abnormale niet-invasieve functietesten, maar met angiografisch normale kransslagaders of met een matige coronaire stenose (40-60 %). Volgens de recente ESC-richtlijnen¹ moet in zo'n geval een invasief nazicht van de microcirculatie worden overwogen (IIa-aanbeveling). De niet-invasieve onderzoeken, meer bepaald transthoracale echocardiografie van de LAD, MRI en PET, vormen ook een optie (IIb-aanbeveling). Deze technieken kijken naar de bloeddoorstroming in het myocard (myocardial blood flow [MBF]) of coronaire flowsnelheden in rust en tijdens een stresssituatie. De verhouding van deze parameters tijdens hyperemische stress (meestal teweeg gebracht door een vasodilatator) en in rust wordt de coronaire flowreserve (CFR) genoemd en is een maat voor de capaciteit van de kransslagader om te verwijden als reactie op een verhoogde metabole vraag van het myocard. Een CFR < 2 wordt als afwijkend beschouwd. Een belangrijke opmerking hierbij is dat een verlaagde CFR niet specifiek is voor MVD, maar ook gezien kan worden bij o.a. cardiomyopathieën of een aortaklepstenose.²

Een typisch geval van MVD is dus het volgende: compleet normale en calciumvrije kransslagaders, maar verminderde perfusie tijdens een stresssituatie. In de meerderheid van de gevallen is er echter een overlap met zieke epicardiale kransslagaders. In dat geval zijn alle regio's tijdens stress slecht doorbloed, slechter dan je zou verwachten puur op basis van de zichtbare vernauwingen. Over het algemeen wordt ook gesteld dat patiënten met MVD gemiddeld een lagere globale MBF hebben tijdens stress of lagere CFR in vergelijking met gezonde controles, maar nog steeds hoger dan patiënten met coronairlijden.^3-5 Al is er natuurlijk veel overlap tussen de groepen en is dit bijgevolg weinig bruikbaar voor een individuele patiënt.

Daarnaast is de CFR ook prognostisch een belangrijke merker. Dit geldt zowel voor patiënten met strikt MVD^6-8 als voor andere patiëntengroepen, bijvoorbeeld patiënten met (een vermoeden van) coronairlijden^9-11 of diabeten¹².

The gold standard: imaging MVD with PET

Juhani Knuuti - Turku, Finland

Allereerst werd de gouden standaard besproken, namelijk PET. Dit is tot op heden de meest accurate niet-invasieve techniek. Met PET kan je traditioneel de relatieve bloeddoorstroming in het hart visueel evalueren om focale ziekte te beoordelen, maar het stelt je ook in staat de linkerventrikel (LV) functie en volumes te bekijken. Daarnaast zijn de meeste scanners tegenwoordig ook uitgerust met een CT-scan. Dit geeft je de mogelijkheid om een calciumscore te berekenen of om een CT-angiografie uit te voeren, waardoor onmiddellijke correlatie met atherosclerotische ziekte mogelijk is. Een van de sterktes van PET is de mogelijkheid om de absolute MBF kwantitatief te meten globaal voor het LV, maar ook regionaal per kransslagader-perfusiegebied. Twee belangrijke nadelen van PET zijn de beperkte beschikbaarheid aangezien maar een bepaald aantal centra de perfusietracer beschikbaar hebben, en de benodigde expertise voor dit onderzoek. Er is ook nog steeds nood aan tracerspecifieke referentiewaardes aangezien je met de mathematische modellen van de verschillende isotopen en tracers licht verschillende absolute flowwaardes zal bekomen. Uiteraard is werken met de CFR consistenter aangezien dit een ratio betreft. Tot slot zijn de kwantitatieve analyseprocessen nog niet optimaal gestandaardiseerd.

Imaging MVD with SPECT: ready for prime time?

Alessia Gimelli - Pisa, Italië

De volgende beeldvormingstechniek die aan bod kwam, is SPECT. Dit is een meer gebruikelijke en eenvoudigere techniek dan PET. De grootste beperking van SPECT is dat de SPECT-tracer de absolute MBF niet zo goed definieert als de PET-tracers. De preliminaire resultaten tonen echter aan dat het een haalbare techniek is om de absolute MBF en CFR te evalueren¹³ en dat de resultaten met de nieuwe camera's nauw gecorreleerd zijn met die van PET.^14-16 Maar ook bij deze techniek moet de standaardisatie nog worden geoptimaliseerd. Er is kortweg nog meer data nodig om het gebruik van deze techniek in de klinische praktijk te ondersteunen. Verder staat SPECT natuurlijk ook bekend om zijn nut bij de diagnosestelling van amyloïdose.

The new kid on the block: imaging MVD with CMR

Sven Plein - Leeds, VK

Bij MRI zijn er twee principes waarmee de globale MBF kan worden beoordeeld: coronaire sinus flow imaging (CSFI) en myocardiale perfusie imaging (MPI).

CSFI is een vrij simpele techniek waarbij indirect naar de MBF gekeken wordt. Hierbij worden flowsnelheden opgemeten op de plaats waar de sinus coronarius (SC) in het rechteratrium draineert. Hierbij wordt het principe gehanteerd: 'wat in het myocard gaat moet er ook weer uitkomen'. De resultaten komen redelijk goed overeen met die van PET.^{17, 18} Bij deze techniek wordt geen gebruik gemaakt van contrast of ioniserende bestraling. Een nadeel is wel dat de SC soms behoorlijk smal is, wat maakt dat het soms heel uitdagend kan zijn om kwaliteitsvolle beelden te verkrijgen. Daarnaast zijn er soms wat anatomische variaties waardoor het zelfs niet bij iedereen mogelijk is deze techniek te gebruiken. Een ander belangrijk nadeel is dat regionale perfusieverschillen niet gedetecteerd kunnen worden en er geen correlatie mogelijk is met epicardiale ziekte.

MPI daarentegen werkt heel gelijkaardig aan PET en SPECT, maar maakt gebruik van gadolinium als tracer. Zo kan je ook bij deze techniek visueel de dynamische veranderingen in MBF bekijken om coronairlijden te beoordelen. Daarnaast zijn er enkele publicaties verschenen waaruit blijkt dat het mogelijk is om MVD op te sporen door de endo-epicardiale gradiënt te beoordelen, al is er tot op heden echter geen studie die heeft aangetoond dat deze methode betrouwbaar is. Zoals bij PET en SPECT kan dit uiteraard wel door kwantitatieve metingen van zowel de globale als regionale MBF en CFR. Door middel van nieuwe methodes en standaardisatie gebeurt de kwantitatieve analyse tegenwoordig automatisch tijdens het scannen en verschijnt de perfusiemap naast de andere beelden.¹⁹ Een ander voordeel van deze techniek is dat je het kan combineren met andere MRI-toepassingen zoals late gadolinium enhancement. Ook MPI werd reeds gevalideerd tegen PET.²⁰

Hoe worden de MBF en CFR bij deze technieken geïnterpreteerd in de praktijk?

Bij inhomogene contrastopname of regionale CFR verschillen wordt aan epicardiaal coronairlijden gedacht. In het geval van homogeen verminderde contrastopname of verlaagde CFR heb je meerdere opties: de stress voor de patiënt was niet maximaal of er is sprake van MVD of drietakziekte (DTZ). CMR biedt met zijn hoge spatiale resolutie de mogelijkheid DTZ te onderscheiden van MVD aangezien men bij DTZ toch een vlekkeriger patroon ziet. Uiteraard kunnen DTZ en MVD ook gelijktijdig voorkomen.

How to assess MVD with stress echocardiography

Luna Gargani - Pisa, Italië

De laatste techniek die werd besproken is stress-echocardiografie. Hierbij wordt aanbevolen te kijken naar zowel de CFR ter hoogte van de mid-distale LAD als naar de regionale contractiliteit.²¹ Verschillende stressoren kunnen hierbij worden aangewend, gewoonlijk vasodilatatoren (meestal dipyridamole of adenosine), maar ook dobutamine of een fysieke inspanning vormen een optie. In een typisch geval van geïsoleerde MVD is er een normale stressrespons van het hart met regionale en globale LV-hyperkinetiek en een verminderde CFR. Een belangrijke beperking is dat echogeleide CFR slechts in 20 % afwijkend is, met aldus zeer lage sensitiviteit. Daarnaast zal 10 % van de patiënten met geïsoleerde MVD toch regionale wandbewegingsstoornissen hebben.

Een andere moeilijkheid is dat een normale stressrespons met een verminderde CFR niet specifiek is voor MVD, maar bijvoorbeeld ook gezien kan worden bij patiënten met mild-matig coronairlijden. Verder is het een operatorafhankelijke en technisch uitdagende techniek. De belangrijkste voordelen van stressecho zijn de hoge beschikbaarheid, de lage kost en het feit dat er geen ioniserende straling gebruikt moet worden. Het kan tevens informatie verschaffen over de anatomie en hemodynamiek. De beoordeling van de CFR en regionale LV-wandbeweging zijn naast o.a. long-echografie opgenomen in een geïntegreerd stressecho- protocol, beter bekend als het ABCDE-protocol, waarvan de scores voorspellend zijn voor de mortaliteit.²² Recent is er ook een studie verschenen die de globale circumferentiële strain bij dipyridamole stressecho als tool gebruikt om MVD op te sporen.²³

Conclusie

Marcello Di Carli (Boston) heeft 2 belangrijke boodschappen als aanvulling. Ten eerste gaat MVD vaak gepaard met coronaire atheromatose, waarbij diffuse niet-obstructieve atheromatose op zichzelf een oorzaak kan zijn voor myocardiale ischemie en symptomen. Daarnaast kan de aanwezigheid van coronaire atheromatose belangrijk zijn in de medicamenteuze behandeling van de patiënt, met name de indicatie tot inname van aspirine en LDL-c-doelstellingen. Hierbij heeft CT een belangrijke meerwaarde met betrekking tot de kwantificatie van coronaire atheromatose. Ten tweede is een belangrijke beperking van de bovenstaande niet-invasieve beeldvormingstechnieken dat vasomotorische stoornissen van de epicardiale of microvasculaire circulatie niet simultaan onderzocht kunnen worden. Bij een patiënt met klachten en een normale niet-invasieve CFR moet men zich afvragen of vasospasme niet de oorzaak is van het klachtenpatroon. Een invasief protocol met intracoronaire injectie van acetylcholine of een empirische behandeling met calciumkanaalblokkers behoren dan tot de opties.

Referenties

1. Knuuti, J., Wijns, W., Saraste, A., Capodanno, D., Barbato, E., Funck-Brentano, C. et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2020, 41 (3), 407-477.
2. Dimitrow, P.P., M. Galderisi, M., Rigo, F. The non-invasive documentation of coronary microcirculation impairment: role of transthoracic echocardiography. Cardiovasc Ultrasound, 2005, 3, 18.
3. Gyllenhammar, T., Carlsson, M., Jögi, J., Arheden, H., Engblon, H. Myocardial perfusion by CMR coronary sinus flow shows sex differences and lowered perfusion at stress in patients with suspected microvascular angina. Clin Physiol Funct Imaging, 2022, 42 (3), 208-219.
4. Kotecha, T., Martinez-Naharro, A., Boldrini, M., Knight, D., Hawkins, P., Kalra, S. et al. Automated Pixel-Wise Quantitative Myocardial Perfusion Mapping by CMR to Detect Obstructive Coronary Artery Disease and Coronary Microvascular Dysfunction: Validation Against Invasive Coronary Physiology. JACC Cardiovasc Imaging, 2019, 12 (10), 1958-1969.
5. Cortigiani, L., Rigo, F., Gherardi, S., Bovenzi, F., Molinaro, S., Picano, E. et al. Prognostic implication of Doppler echocardiographic derived coronary flow reserve in patients with left bundle branch block. Eur Heart J, 2013, 34 (5), 364-373.
6. Sicari, R. Rigo, F., Cortigiani, L., Gherardi, S., Galderisi, M., Picano, E. et al. Additive prognostic value of coronary flow reserve in patients with chest pain syndrome and normal or near-normal coronary arteries. Am J Cardiol, 2009, 103 (5), 626-631.
7. Schroder, J., Michelsen, M.M., Mygind, N.D., Suhrs, H.E., Bove, K.B. et al. Coronary flow velocity reserve predicts adverse prognosis in women with angina and no obstructive coronary artery disease: results from the iPOWER study. Eur Heart J, 2021, 42 (3), 228-239.
8. Zavadovsky, K.V., Vorobyeva, D.A., Mochula, O.V., Mochula, A.V., Maltseva, A.N., Bayev, A.E. et al. Myocardial Blood Flow and Flow Reserve in Patients With Acute Myocardial Infarction and Obstructive and Non- Obstructive Coronary Arteries: CZT SPECT Study. Frontiers in Nuclear Medicine, 2022, 2.
9. Knott, K.D., Seraphim, A., Augusto, J.B., Xue, H., Chacko, L., Aung, N. et al. The Prognostic Significance of Quantitative Myocardial Perfusion: An Artificial Intelligence-Based Approach Using Perfusion Mapping. Circulation, 2020, 141 (16), 1282-1291.
10. Harjulahti, E., Maaniitty, T., Nammas, W., Stenström, L., Biancari, F., Bax, J.J. et al. Global and segmental absolute stress myocardial blood flow in prediction of cardiac events: [15O] water positron emission tomography study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2021, 48 (5), 1434-1444.
11. Indorkar, R., Kwong, R.Y., Romano, S., White, B.R., Chia, R.C., Trybula, M. et al. Global Coronary Flow Reserve Measured During Stress Cardiac Magnetic Resonance Imaging Is an Independent Predictor of Adverse Cardiovascular Events. JACC Cardiovasc Imaging, 2019, 12 (8 Pt 2), 1686-1695.
12. Murthy, V.L., Naya, M., Foster, C.R., Gaber, M., Hainer, J., Klein, J. et al. Association between coronary vascular dysfunction and cardiac mortality in patients with and without diabetes mellitus. Circulation, 2012, 126 (15), 1858-1868.
13. Ben-Haim, S., Murthy, V.L., Breault, C., Allie, R., Sitek, A., Roth, N. et al. Quantification of Myocardial Perfusion Reserve Using Dynamic SPECT Imaging in Humans: A Feasibility Study. J Nucl Med, 2013, 54 (6), 873-879.
14. Nkoulou, R., Fuchs, T.A., Pazhenkottil, A.P., Kuest, S.M., Ghadri, J.R., Stehli, J. et al. Absolute Myocardial Blood Flow and Flow Reserve Assessed by Gated SPECT with Cadmium-Zinc-Telluride Detectors Using 99mTc-Tetrofosmin: Head-to-Head Comparison with 13N-Ammonia PET. J Nucl Med, 2016, 57 (12), 1887-1892.
15. Agostini, D., Roule, V., Nganoa, C., Roth, N., Baavour, R., Parienti, J-J. et al. First validation of myocardial flow reserve assessed by dynamic 99mTc-sestamibi CZT-SPECT camera: head to head comparison with 15O-water PET and fractional flow reserve in patients with suspected coronary artery disease. The WATERDAY study. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018, 45 (7), 1079-1090.
16. de Souza, A., Harms, H.J., Martell, L., Bibbo, C., Harrington, M., Sullivan, K. et al. Accuracy and Reproducibility of Myocardial Blood Flow Quantification by Single Photon Emission Computed Tomography Imaging in Patients With Known or Suspected Coronary Artery Disease. Circ Cardiovasc Imaging, 2022, 15 (6), e013987.
17. Schwitter, J., DeMarco, T., von Schulthess, G.K., Jörg, M.C., Arheden, H., Rühm, S. et al. Magnetic resonance-based assessment of global coronary flow and flow reserve and its relation to left ventricular functional parameters: a comparison with positron emission tomography. Circulation, 2000, 101 (23), 2696-2702.
18. Koskenvuo, J.W., Hartiala, J.J., Knuuti, J., Sakuma, H., Toikka, J.O., Komu, M., Saraste, M., Nieme, P. et al. Assessing coronary sinus blood flow in patients with coronary artery disease: a comparison of phase-contrast MR imaging with positron emission tomography. AJR Am J Roentgenol, 2001, 177 (5), 1161-1166.
19. Xue, H., Brown, L.A.E., Nielles-Vallespin, S., Plein, S., Kellman, P. et al. Automatic in-line quantitative myocardial perfusion mapping: Processing algorithm and implementation. Magn Reson Med, 2020, 83 (2), 712-730.
20. Engblom, H., Xue, H., Akil, S., Carlsson, M., Hindorf, C., Oddstig, J. et al. Fully quantitative cardiovascular magnetic resonance myocardial perfusion ready for clinical use: a comparison between cardiovascular magnetic resonance imaging and positron emission tomography. J Cardiovasc Magn Reson, 2017, 19 (1), 78.
21. Sicari, R., Nihoyannopoulos, P., Evangelista, A., Kasprzak, J., Lancellotti, P., Poldermans, D. et al. Stress Echocardiography Expert Consensus Statement--Executive Summary: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC). Eur Heart J, 2009, 30 (3), 278-289.
22. Ciampi, Q., Zagatina, A., Cortigiani, L., Wierzbowska-Drabik, K., Kasprzak, J.D., Haberka, M. et al. Prognostic value of stress echocardiography assessed by the ABCDE protocol. Eur Heart J, 2021, 42 (37), 3869-3878.
23. Mandoli, G.E., Cameli, M., Minardi, S., Crudele, F., Lunghetti, S., Mondillo, S. et al. Layer-specific strain in dipyridamole stress echo: A new tool for the diagnosis of microvascular angina. Echocardiography, 2018, 35 (12), 2005-2013.