Aanpak van de lipiden bij patiënten met een hoog of zeer hoog cardiovasculair risico

Ernst Rietzschel - Ugent

Ernst Rietzschel heeft drie onderwerpen behandeld: het bereiken van de therapeutische streefwaarden, de toekomstige vetverlagers en het probleem van statineintolerantie.

Therapeutische streefwaarden

In de klinische praktijk bereikt een groot percentage van de patiënten de internationale streefwaarden voor de serumlipiden niet. In de Belgische transversale studie ATHERO hebben huisartsen tussen 2017 en 2019 consecutieve patiënten gerekruteerd die met minstens één antihypertensivum én een statine behandeld werden.¹ Slechts bij 50 % van de patiënten met een hoog cardiovasculair risico en bij minder dan 25 % van de patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico was de streefwaarde voor de LDL-cholesterolconcentratie van de 2016 ESC/EAS-richtlijnen bereikt. De gemiddelde LDL-cholesterol in de Belgische bevolking is 130 mg/dl (gegevens van de studies Bellux MONICA en Asklepios).^{2, 3}

Vetverlagers: een landschap in beweging

Naast de geneesmiddelen die de hoeveelheid LDL-partikels verlagen (statines, ezetimibe, PCSK9-antagonisten), is er een hele reeks nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling.⁴ Inclisiran is een klein interfererend RNA, dat PCSK9 remt en slechts twee subcutane toedieningen per jaar wordt toegediend, na een schema van drie injecties in het eerste jaar. Bempedoïnezuur werkt proximaal van het aangrijpingspunt van statines en is een nieuw optie voor patiënten die met een maximale statine-ezetimibe-combinatie de lipidendoelstellingen niet halen of die geen statines verdragen. ANGPTL3-remmers (angiopoietin-like 3 protein) verlagen de LDL-C sterk bij patiënten met een homozygote familiale hypercholesterolemie en veroorzaken geen ernstige bijwerkingen. Lomitapide is een selectieve remmer van MTP (microsomal triglyceride transfer protein), dat een rol speelt bij de assemblage van de VLDL in de hepatocyten en de chylomicronen in de darmen. CETP-remmers (cholesteryl ester transfer protein) verhogen de HDL-C en verlagen de LDL-C. Er komen dus heel wat nieuwe geneesmiddelen op ons af voor de behandeling van dyslipidemie.

Het probleem van statine-intolerantie

De prevalentie van statine-intolerantie kan verschillen volgens de definitie en het type studie: van 1,5 % in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie tot 20 % in niet-gecontroleerde studies. Er bestaat geen biomarker voor.

De spreker zei dat de incidentie van bijwerkingen op de spieren in de ASCOTLLA-studie 40 % hoger was in de statinegroep dan in de placebogroep tijdens de open fase van de studie, maar niet tijdens de initiële, blinde fase.⁵

De recente SAMSON-studie werd besproken.⁶ Die studie is uitgevoerd bij 60 patiënten met een voorgeschiedenis van statine-intolerantie, die gedurende in het totaal 12 maanden telkens gedurende 1 maand behandeld werden met een statine of een placebo of geen behandeling kregen (4 maanden dus voor elke behandeling). Die studie heeft zeer interessante informatie opgeleverd. De auteurs onderscheiden drie patiëntenprofielen: patiënten die permanent symptomen hadden (met een statine, met een placebo en zonder behandeling), patiënten die meer symptomen hadden na hervatten van een statine of placebo, en patiënten die enkel symptomen hadden tijdens inname van een statine of een placebo (figuur 1). De intensiteit en de tijd tot optreden/ verdwijnen van de symptomen bij behandeling met een statine waren niet te onderscheiden van die in de placebogroep. Dat illustreert het belang van het nocebo-effect, dat niet toe te schrijven is aan de inname van een statine als dusdanig, maar aan de inname van een pil. Het nocebo-effect zou 0,90 bedragen, d.w.z. 90 % van de bijwerkingen die aan het statine werden toegeschreven, heeft zich ook voorgedaan bij inname van een placebo.

Bempedoïnezuur, een nieuwe orale cholesterolremmer om de controle van de LDL-C bij patiënten met een (zeer) hoog risico te verbeteren

Alberico Catapano - Universiteit van Milaan, Italië

Alberico Catapano herinnerde aan de belangrijke boodschappen van de richtlijnen voor de primaire en secundaire cardiovasculaire preventie van de ESC en de richtlijnen van de ESC voor de behandeling van dyslipidemie.^7,8 Een van die boodschappen is: de LDL-spiegel verlagen om het cardiovasculaire risico te verlagen; de intensiteit van de behandeling hangt af van het initiële cardiovasculaire risico en de initiële LDL-spiegel.

In Europa bereikt meer dan 70 % van de patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico de streef-LDL-cholesterol niet.⁹ De spreker verwees naar het algoritme voor de behandeling van hypercholesterolemie in de richtlijnen van de ESC voor dyslipidemie: evalueer het cardiovasculaire risico en meet de LDL-C; als er een indicatie voor een medicamenteuze behandeling is, wordt het aangeraden te starten met een maximaal getolereerde dosis statine. Als de streef-LDL-C niet wordt bereikt, is het raadzaam er ezetimibe aan toe te voegen. Als de streefwaarde dan nog niet wordt bereikt, wordt er een PCSK9-antagonist aan toegevoegd.

Genetisch onderzoek leert of het zin heeft in te grijpen op bepaalde metabole wegen bij de behandeling van dyslipidemie, zoals remming van het ATP-citraatlyase (ACLY) een daling van het aantal cardiovasculaire accidenten per 10 mg/dl LDL-C teweegbrengt die even goed is als remming van het HMG-CoA-reductase, het doelwit van de statines.¹⁰

Bempedoïnezuur is een prodrug die eenmaal per dag per os wordt toegediend en die na activering het ATP-citraatlyase remt. Dat enzym werkt in op de cholesterolsynthese proximaal van het HMG-CoA-reductase en komt enkel voor in de lever en niet in de spieren. Bij patiënten die al werden behandeld met een statine, verlaagde toevoeging van bempedoïnezuur in monotherapie de LDL-C tussen 21 % en 28,5 % in vergelijking met de placebo^{11, 12} en verlaagde toevoeging van een vaste combinatie van bempedoïnezuur en ezetimibe de LDL-C met 38 % zonder significante toename van de bijwerkingen op de spieren in vergelijking met de placebo.¹³ Significante bijwerkingen van bempedoïnezuur in vergelijking met de placebo waren een lichte stijging van het serumcreatinine, de leverenzymen en van de incidentie van jicht, maar deze nemen af na het stopzetten van de behandeling.¹⁴ Bempedoïnezuur resulteerde bovendien in een lagere incidentie van diabetes (niet-erkende indicatie) en een lagere hs-CRP.¹⁴

Referenties

1. Rietzschel, E., Descamps, O., De Sutter, J. et al. Athero: An observational cross-sectional evaluation of atherosclerotic risk control in the Belgian population treated with at leatst one antihypertensive and one lipid-lowering drug. J Hypertens, 2022, 40, e307.
2. Brohet, C., Janssens, D., Beck, D. et al. Cardiovascular risk factors in a sample of a rural Belgian population: the Bellux MONICA Study. Acta Med Scand, 1988, 728, 129-136.
3. Rietzschel, E-R., De Buyzere, M.L., Bekaert, S. et al. Rationale, design, methods and baseline characteristics of the Asklepios Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2007, 14 (2), 179-191.
4. Nurmohamed, N.S., Navar, A.M., Kastelein, J.J.P. New and Emerging Therapies for Reduction of LDL-Cholesterol and Apolipoprotein B: JACC Focus Seminar 1/4. J Am Coll Cardiol, 2021, 77 (12), 1564-1575.
5. Gupta, A., Thompson, D., Whitehouse, A. et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid-Lowering Arm (ASCOTLLA): a randomised double-blind placebocontrolled trial and its non-randomised nonblind extension phase. The Lancet, 2017, 389 (10088), 2473-2481.
6. Howard, J.P., Wood, F.A., Finegold, J.A. et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol, 2021, 78 (12), 1210-1222.
7. Visseren, F.L.J., Mach, F., Smulders, Y.M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur Heart J, 2021, 42 (34), 3227-3337.
8. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J, 2020, 41 (1), 111-188.
9. De Backer, G., Jankowski, P., Kotseva, K. et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis, 2019, 285, 135-146.
10. Ference, B.A., Ray, K.K., Catapano, A.L. et al. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2019, 380 (11), 1033-1042.
11. Laufs, U., Banach, M., Mancini, G.B.J. et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia and Statin Intolerance. J Am Heart Assoc, 2019, 8 (7), e011662.
12. Ballantyne, C.M., Banach, M., Mancini, G.B.J. et al. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: A randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis, 2018, 277, 195-203.
13. Ballantyne, C.M., Laufs, U., Ray, K.K. et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol, 2020, 27 (6), 593-603.
14. Banach, M., Duell, P.B., Gotto, A.M. et al. Association of Bempedoic Acid Administration With Atherogenic Lipid Levels in Phase 3 Randomized Clinical Trials of Patients With Hypercholesterolemia. JAMA Cardiol, 2020, 5 (10), 1-12.