Dertig jaar geleden werd een apart, nieuw, klinisch-elektrocardiografisch syndroom beschreven dat nu bekend staat als het Brugada-syndroom (BrS). Typisch voor dit syndroom is het bijzondere ecg met ST-elevatie in de rechter precordiale afleidingen. De klinische presentatie van de ziekte is zeer variabel: patiënten kunnen volledig asymptomatisch blijven, maar kunnen ook episodes van syncope, voorkamerfibrillatie (VKF), sick-sinussyndroom (SSS), geleidingstoornissen, asystolie en ventrikelfibrilleren (VF) ontwikkelen. De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in de genen verantwoordelijk voor de actiepotentiaal van de hartcellen. Het meest frequent betrokken gen is SCN5A, die de structuur en functie van het cardiale natriumkanaal controleert. Het beschrijven van dit nieuwe syndroom heeft zeer positieve implicaties gehad op alle domeinen van de geneeskunde.

Introductie

In november 1992, nu 30 jaar geleden, verscheen in het Journal of the American College of Cardiology (JACC) de publicatie 'Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden death: A distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report'.¹ Daar werden acht patiënten beschreven met een verhaal van gereanimeerde plotse dood veroorzaakt door VF. Na uitgebreid onderzoek werd bij deze patiënten geen enkele oorzaak voor de ritmestoornissen gevonden. Alle acht patiënten vertoonden een heel bijzonder ecg met ST-elevatie in de rechter precordiale afleidingen en wat op een rechterbundeltakblok leek (figuur 1). Drie van de patiënten waren kinderen, twee waren jonge meisjes en twee van de kinderen waren broer en zus. Drie patiënten hadden ook kenmerken van SSS en bij drie patiënten werd ook VKF vastgesteld. Vier patiënten hadden duidelijke geleidingstoornissen en vier hadden ook een verlengd of borderline HV-interval, en alle patiënten hadden polymorfe ventriculaire tachycardie (VT) (aanhoudend of niet) induceerbaar tijdens elektrofysiologisch onderzoek. De oorzaken van het syndroom waren toen onduidelijk, maar het was wel meteen duidelijk dat om een puur elektrisch probleem van het hart ging - het hart was structureel normaal - en dat het een erfelijk probleem moest zijn. Het zeer snelle VF suggereerde dat het om een probleem van dispersie van korte of normale refractaire perioden moest gaan, in tegenstelling tot het relatief tragere VF (torsade de pointes) van het lange-QT-syndroom, waar de ventriculaire refractaire perioden door de verlengde repolarisatie lang zijn. De publicatie was het begin van een, nog steeds lopend, groot avontuur.

Het heeft vijf jaar geduurd om de eerste vier patiënten te verzamelen. Deze vier patiënten werden in een poster gepresenteerd in de NASPE-meeting in 1991. Na de presentatie, en dankzij internationale samenwerking, werd een groot aantal potentiëel gelijke patiënten verzameld. Uiteindelijk werden vier nieuwe patiënten geselecteerd met identiek dezelfde karakteristieken als de eerste vier. Deze spontane internationale samenwerking (zonder financiering, zonder protocollen, geen comités of raden) resulteerde in een van de meest geciteerde originele publicaties in de cardiologie. Wat de auteurs initieel als een soort curiositeit beschouwden, blijkt later een ware wetenschappelijke revolutie. Deze revolutie is te voelen in de positieve implicaties die de ontdekking van dit syndroom in meerdere aspecten van de geneeskunde gehad heeft.

Implicaties van het BrS

Voor de klinische cardiologie

Het beschrijven van dit nieuwe syndroom heeft een enorme eer gedaan aan de waarde van het ecg als simpele, goedkope, maar toch zeer waardevolle diagnosemethode: de diagnose van het BrS berust op het abnormale ecg. Het zogenaamde 'type 1' ecg (figuur 1) is de enige voorwaarde voor de diagnose nadat andere mogelijke oorzaken (tabel 1) zijn uitgesloten. Het BrS heeft opnieuw duidelijk gemaakt hoe gevaarlijk het classificeren van niet duidelijke ecg's als 'normale varianten' is. Het ecg van BrS werd jarenlang als een normale variant beschouwd, zonder diagnostische of prognostische betekenis.² Er zijn pogingen gedaan om de diagnose van BrS te structureren via een puntsysteem.³ Helaas blijkt deze score in de praktijk van geen enkele waarde, want tot 40 % van patiënten met bewezen BrS zou geen voldoende criteria hebben om de diagnose te stellen via dit systeem.⁴ Men mag wel spreken over een patiënt met een brugada-ecg als er geen andere bevindingen zijn om over een syndroom te spreken: zoals syncope, gereanimeerde plotse dood, VKF, geleidingstoornissen of pathologische mutaties. Op het moment dat men een of meer van deze bevindingen vaststelt, kan men over het BrS spreken. De vraag is of men over een brugadaziekte kan spreken op het moment dat een pathologische (oorzakelijke) mutatie gevonden wordt.

Voor de fysiologie

Het BrS heeft nieuwe mechanismen van ritmestoornissen doen ontdekken: met name het fenomeen van 'Phase 2 re-entry' (P2R) (figuur 2).⁵ Het juiste mechanisme van VF bij BrS staat nog steeds ter discussie. Naast de klassieke re-entry op basis van abnormale geleiding (panel A in figuur 2) zijn P2R en de theorie van de neurale kam (neural crest) twee alternatieven om de ritmestoornissen te verklaren. Klassieke re-entry in het uitstroomgebied van het rechterventrikel (RVOT) wordt door de groep van UMC in Amsterdam als het belangrijkste mechanisme voor VF beschouwd. De groep van Utica houdt echter vast aan de theorie van P2R. Terwijl bij het eerste mechanisme de actiepotentialen normaal zouden zijn en de elektrische gradiënt zou ontstaan door de trage geleiding met uit van fase actiepotentialen, bij P2R wordt de elektrische gradiënt veroorzaakt door een verkorting van de duur van de actiepotentiaal in het epicardium van de RVOT (panel B). Terwijl bij het eerste mechanisme het leidende probleem zou berusten op mutaties die de natriumstroom in de hartcel verminderen, berust P2R op een overdrijvende stroom van kalium (Ito). Interessant genoeg, mutaties bij BrS zijn gevonden in veel verschillende genen met een zeer uitgebreide waaier aan functies. Men kan beter stellen dat het BrS maar een fenotype is met mogelijk veel verschillende oorzaken. Te vergelijken met het lange-QT-syndroom (LQT): het ecg toont een lange-QT-interval, maar de oorzaken kunnen enorm variëren (natriumkanaal-ion in het LQT type 3, kaliumkanalen in het type 1 en 2). De groep van Elizari, in Buenos Aires, suggereert dat de basis voor het BrS berust op mutaties in de cellen van de neurale kam wat somatische mutaties zouden zijn. Volgens hen is het BrS een probleem van de ontwikkeling van het hart in het embryonaal stadium. Het is opmerkelijk dat mutaties in de germinale (kim) cellen worden gevonden in maximaal 40 % van de families met BrS. Het is inderdaad mogelijk dat de andere patiënten somatische mutaties hebben die alleen via een biopsie van het RVOT detecteerbaar zouden zijn, en niet via de gebruikelijke technieken zoals bloedmonsters. Deze mogelijkheid werd al lang geleden getoond bij patiënten met idiopathische VT, waar een biopsie van het RV somatische mutaties ontdekte.⁶ Deze mogelijkheid van somatische mutaties in het BrS wordt ook ondersteund door het feit dat ongeveer de helft van patiënten geïsoleerde en niet familiale gevallen zijn, alsof deze patiënten de ziekte niet kunnen overdragen via de germinale cellen.

Voor de genetica

De beschrijving in 1996 van het eerste gen gelieerd aan het BrS betekende een waar historisch moment in de relaties tussen genetica en cardiologie. Genetische onderzoeken in de cardiologie waren daarvoor zeer beperkt en bijna uitsluitend gericht op het zoeken van mutaties bij patiënten met LQT of hypertrofische cardiomyopathie. De resultaten werden meer als een curiositeit gezien dan als een potentiële contributie om mechanismen te begrijpen en, wie weet, misschien in de toekomst een behandeling te ontwikkelen. Maar nu weten we: het natriumkanaal blijft open bij bepaalde mutaties, de repolarisatie wordt verlengd en de patiënt lijdt aan LQT (type 3). Maar als de natriumstroom vermindert als resultaat van andere mutaties in hetzelfde gen, krijgen we geleidingstoornissen en het BrS. Plots ging een volledig nieuwe wereld open. Geen verrassing dan dat het aantal gepubliceerde mutaties bij alle cardiologische erfelijke aandoeningen zeer snel toenam. Maar niet alleen bij de oude, al lang bekende aandoeningen. Het ontdekken van het gen verantwoordelijk voor het korte-QT-syndroom duurde minder dan drie jaar. Met de nieuwe technieken voor genetisch onderzoek (GWAS) is het volledige diagnostische proces exponentieel versneld. Jammer genoeg komt al deze nieuwe informatie samen met een probleem van interpretatie: zijn alle mutaties en alle genen werkelijk van belang? Zijn ze de oorzaak van de ziekte? Wat is het echte belang van de polymorfismes? Helaas hebben we niet de middelen, de tijd en voldoende en verschillende patiënten om elke mutatie functioneel te bestuderen, om te tonen dat de verwachte effecten van een bepaalde mutatie corresponderen met hoe we verwachten dat de ziekte zich manifesteert. Er zijn modellen om ons te helpen, maar de resultaten van de modellen komen altijd met een graad van waarschijnlijkheid en onzekerheid over de waarde van het resultaat. Desalniettemin zijn deze resultaten belangrijk voor de behandeling van families met BrS.

Voor de fertiliteit

Met alle beperkingen die men kan bedenken, is pre-implantatie genetische diagnose (PGD) een duidelijke optie geworden om erfelijke ziekten te behandelen. Tegenstanders van de techniek beweren dat bijna geen enkele ziekte, en zeker niet het BrS, monogenetisch is. Volgens hen, naast het hoofdgen dat verantwoordelijk wordt beschouwd voor de ziekte, moeten er een aantal andere mutaties en variaties zijn, inclusief polymorfismes, die zich opstapelen tot een bepaalde 'genetische risicoscore' bereikt wordt. Dus, het implanteren van een embryo geselecteerd op basis, bijvoorbeeld, van afwezigheid van een mutatie in het natriumkanaal, zou geen waarde hebben om BrS te voorkomen. Voorstanders van PGD zeggen, met dezelfde argumenten, dat juist het selecteren van een embryo zonder de mutatie de genetische risicoscore verlaagt, en daarmee kunnen we het manifesteren van de ziekte tegengaan. PGD wordt al jaren in ons ziekenhuis aangeboden voor meer dan 200 verschillende ziekten die men als monogenetisch beschouwt, inclusief BrS. Gezien de jonge leeftijd van de kinderen geboren na PGD, kunnen we nog geen conclusies maken over het al dan niet ontwikkelen van de ziekte. Deze kinderen en jonge volwassenen worden zeer intensief opgevolgd.

Een ander aspect over fertiliteit betreft spontane miskramen bij families met BrS. Alhoewel het mogelijk is dat embryo's en foetussen overlijden 'in utero' ten gevolge van ritmestoornissen, of zelfs doordat het hart nooit begint te kloppen, is het onmogelijk gebleken om conclusies te trekken.⁷ Er zijn te veel miskramen die volledig onopgemerkt gebeuren bij fertiele vrouwen om dit fenomeen te kunnen bestuderen.

Voor de gynaecologie

Gezien de zware consequenties van het BrS is het geen verrassing dat men zich heeft afgevraagd wat de consequenties voor zwangere vrouwen kunnen zijn. De informatie die verzameld werd toont aan dat zwangerschap en bevalling geen bijzondere risico's met zich meebrengen⁷ bij vrouwen met het BrS.

Voor de pediatrie

Het BrS is een oorzaak van plotse dood bij kinderen, en ook een van de mogelijke oorzaken van wiegendood. Er zijn weinige ziekten waar men zo lang over heeft gespeculeerd als wiegendood: van de lichaamshouding van de baby tijdens het slapen, roken in de babyslaapkamer, het al dan niet gebruiken van kussens, enz. Nu weten we dat de waaier van oorzaken van wiegendood zeer breed is, en dat inderdaad het verstikken van de baby, moord, en verborgen ongelukken hierin een rol kunnen spelen, maar nu weten we ook dat de meeste van deze plotse doden te wijten zijn aan ritmestoornissen, waaronder het BrS.⁸

Een gelijkaardig probleem ondervinden we bij de diagnose van epilepsie en syncope van onbekende oorzaak bij kinderen. Niet alleen het LQT, maar ook het korte-QT-syndroom en het BrS moeten in de differentiële diagnose worden opgenomen, en nog meer als het kind 'moeilijk te behandelen' syncopes of epilepsie heeft. We mogen ook niet vergeten dat patiënten ook aan meer dan één ziekte kunnen lijden: bijvoorbeeld epilepsie en BrS⁹, maar ook vasovagale en aritmische syncope.

Voor de farmacologie

Al jaren wordt enorm veel onderzoek gedaan naar de veranderingen van het QT-interval op het ecg door medicatie. Een internationale werkgroep maakt een bijna wekelijkse update van medicatie die het QT-interval kunnen verlengen.¹⁰ Een verlenging kan resulteren in het ontwikkelen van torsade de pointes en plotse dood. Nu weten we, dankzij de effecten van medicatie bij BrS, dat andere medicatie ook plotse dood kan veroorzaken via hun effecten in het natriumkanaal. Een lijst van deze medicatie wordt ook actief gehouden door een internationaal consortium.¹¹

Voor de sportgeneeskunde

Bijna niets treft onze maatschappij meer dan de plotse dood van een 'volstrek gezond' atleet. We beschouwen deze groep als de meest gezonde in onze samenleving en het is bijna onmogelijk te vatten dat ze onverwachts kunnen overlijden. Het gebeurt ook bij professionele sporters die jaarlijks gescreend worden voor hart- en vaatziekten. Niet alle plotse sterfte bij sporters gebeurt tijdens een inspanning, integendeel.¹² De meesten overlijden plots na een inspanning, direct of later, in volle rust. Dat het LQT-syndroom en de catecholaminerge polymorfe VT (CPVT) een oorzaak daarvan waren, was al lang bekend. Maar nu blijkt na gedetailleerd onderzoek bij de familieleden van de overledenen dat het BrS de meest frequente oorzaak daarvan is.¹² Dat het BrS zich kan presenteren met een volledig normaal ecg maakt het enorm moeilijk om deze patiënten te detecteren.

Voor de forensische geneeskunde

Er bestaan geen goede gewoonten in ons land wat betreft het uitvoeren van autopsies. Bij de plotse dood van een jong iemand wordt er nauwelijks rekening gehouden met dit onderzoek. Alleen als het om een niet natuurlijke dood zou kunnen gaan, zal de autopsie verplicht worden. De resultaten van deze autopsies variëren enorm van studie tot studie, maar ook naargelang de expertise van de dokters en hun 'stamina'. De ene dokter zoekt langer en dieper naar de oorzaak van de dood dan de andere. Maar zelfs na wat men een 'expert autopsy' noemt, blijft een zeer grote groep patiënten achter zonder diagnose.¹² Hier komen de studie van de familieleden en de 'moleculaire autopsie' op hun plaats. Het onderzoek van Papadakis et al.¹² toonde dat de meest frequente oorzaak van de plotse dood - wanneer een oorzaak gevonden wordt - het BrS is. Dit werd aangetoond aan de hand van de resultaten van de ajmalinetest bij de familieleden. Post-mortem genetisch onderzoek kan ook een mogelijke oorzakelijke mutatie tonen in 20-40 % van de gevallen.¹³

Voor de preventieve geneeskunde

Screenen van mensen die gezond lijken is een van de beste manieren om verborgen ziekten te ontdekken. Maar natuurlijk is de waarde van het screenen zeer afhankelijk van de onderzoeker en de onderzoeken die uitgevoerd worden. We aanvaarden allemaal het screenen van vrouwen voor borstkanker of het opsporen van potentiële dragers van darmtumoren die nog niet manifest zijn. Maar wat betreft een cardiovasculaire screening, lopen de meningen uiteen. Helaas blijken de argumenten voor en tegen het screenen toch niet zo duidelijk te zijn. Als men naar het resultaat van darmkankerpreventie in Nederland kijkt, blijkt dat 95 % van de positieve - verdachte - testen, valspositief zijn. Zo krijgt 95 % van de 'patiënten' een colonoscopie voor niets.¹⁴ Hetzelfde geldt voor het screenen voor borstkanker. De resultaten zijn zo controversieel dat de medische autoriteiten in Zwitserland het screenen voor borstkanker hebben stopgezet. Wat het hart betreft zijn de conclusies afhankelijk van het onderzoek waar we zelf achterstaan: vóór screenen, zoals de Italiaanse studies suggereren15 of tegen, zoals Amerikaanse studies stellen. Er is, in ieder geval, een groot verschil in de argumenten vóór of tegen. Terwijl de Italianen hun argumenten steunen op een reductie in de incidentie van plotse dood dankzij het screenen, zijn de Amerikaanse argumenten tegen het screenen wegens financiële redenen. Maar, welke prijs geven we aan het leven van een jong iemand?

Voor de arbeidsgeneeskunde

Misschien nog de meest bijzondere contributie van het beschrijven van het BrS is het begrijpen van sommige medische 'mysteries'. Neem bijvoorbeeld de hoge incidentie in de jaren 70 van plotse dood in Amerika van arbeiders afkomstig van Zuid-Azië. Men kon op geen enkele manier begrijpen waarom deze asymptomatische, gezond uitziende jonge mannen 's nachts plots overleden. Gezien de bijna endemische aanwezigheid van het BrS in Zuid-Azië, en na de onderzoeken van Nademannee¹⁶, weten we dat het BrS de oorzaak van de dood was. Dit is niet alleen door klinische studies, maar ook door genetische studies bewezen.¹⁷

Voor de anesthesie

In de lijst van medicamenten die een plotse dood kunnen veroorzaken bij patiënten met BrS vinden we ook anesthetica.¹⁰ Een daarvan is propofol, verantwoordelijk voor het zogenaamde propofolsyndroom.¹⁸ Dit syndroom is ook gerelateerd aan het BrS.¹⁹ Merkwaardig genoeg konden we in een van onze studies geen nadelen ondervinden met betrekking tot het gebruik van propofol bij patiënten met bewezen BrS.²⁰ De manifestaties van het propofolsyndroom kunnen afhangen van de dosis, de gevoeligheid van de patiënt, maar andere onderliggende pathologieën spelen zeker ook een rol. Het propofolsyndroom manifesteert zich met zeer bizarre verbreding van het QRS-complex op het ecg met de typische ST-elevaties passend bij het BrS, en met ventriculaire ritmestoornissen die de plotse dood van de patiënt kunnen veroorzaken.

Voor de spoedgeneeskunde

Het BrS is een verplicht deel van de differentiële diagnose van meerdere medische problemen: Syncope, trauma's en verkeersongelukken veroorzaakt door een mogelijke ritmestoornis of tijdelijk verminderd bewustzijn, epilepsie, alle vormen van hartstilstand en ventriculaire ritmestoornissen, geleidingstoornissen. Een groep die apart besproken moet worden zijn jonge patiënten met VKF of voorkamerflutter. Voordat men intraveneuze medicatie gaat inspuiten om deze ritmestoornissen te stoppen, moet men zich altijd de vraag stellen of dit geen BrS zou kunnen zijn. Het toedienen van intraveneus flecaïnide bij zo'n patiënt kan de dood tot gevolg hebben.

Voor de cardiale elektronische apparaten en ablatie van het RVOT

BrS is een ziekte die jonge mensen treft. Het kan alleen worden gecontroleerd (in termen van plotse dood) door het implanteren van een inwendige defibrillator (ICD). Het is geen verrassing dan dat de technieken van implantatie zijn aangepast aan kinderen. Zo is een subcostale, abdominale implantatie veel comfortabeler dan een prepectorale, vooral bij sportbeoefening. Met de nodige training kan de implantatie gebeuren met epicardiale draden, zodat het veneuze systeem van de patiënt volledig gespaard wordt (figuur 3). In ervaren centra kan deze epicardiale implantatie worden gecombineerd met een epicardiale ablatie van het RVOT, waar het substraat voor het BrS zich bevindt.²¹ Deze combinatie is ons courante protocol ter behandeling van het BrS. We beschikken nog niet over voldoende gegevens in verband met de langetermijneffecten van ablatie. Momenteel is ablatie geen alternatief voor een ICD.

De wereld van plotse dood hertekend

We zijn gegaan naar een nieuwe wereld wat betreft oorzaken van plotse dood bij mensen met een structureel normaal hart: van lang QT na BrS als belangrijkste oorzaak.¹²

Geslachtaspecten

Bij veel publicaties over BrS is de nadruk altijd geweest dat mannen met deze ziekte het slechter doen dan vrouwen. Deze gedachte lijkt te kloppen voor volwassenen, maar niet voor adolescenten. Men heeft geen verschil kunnen aantonen qua symptomen en mortaliteit tussen prepuberale jongens en meisjes.²² Dat testosteron bij BrS een rol speelt, is heel duidelijk. Het is zelfs aangetoond dat castratie bij mannen de manifestatie van de ziekte verbetert.²³

Voor de dierengeneeskunde

Plotse dood is geen onbekende in de dierenwereld.²⁴ Een systematische zoektocht naar de mogelijke oorzaken is nooit gebeurd. Het is pas recent, na intensieve analyse van dit fenomeen, dat het BrS in de lijst van mogelijke oorzaken opgenomen is geweest.

Voor de filosofie: paradoxen en het BrS

Een zeer interessant aspect van het BrS betreft het bepalen van het risico op plotse dood. Zoals gemeld in de introductie, heeft het BrS een zeer brede waaier aan klinische presentaties. De diagnose kan worden gedaan na een episode van gereanimeerde plotse dood, maar er zijn meer en meer patiënten bij wie de diagnose gesteld wordt en die compleet asymptomatisch zijn. Syncope, VKF, SSS, geleidingstoornissen zijn allemaal symptomen en bevindingen met een impact in de prognose. Maar de vraag is: wie moet preventief een ICD krijgen? De helft van de patiënten die een plotse dood meemaakte had geen klachten. De andere helft had wel eens een syncope of presyncope meegemaakt. Na zeer uitgebreid onderzoek kwam J. Sieira met een 'score' om het risico op plotse dood te schatten²⁵ (figuur 4). Hoe meer punten de patiënt krijgt, hoe groter het risico op een hartstilstand in de toekomst. Dit systeem voor risicostratificatie is zeer waardevol, maar het brengt een enorme paradox met zich mee: door het classificeren van patiënten in lage, gemiddelde en hoge risicogroepen kunnen we de fout maken van een laag risico aan te nemen alsof dit geen risico betekent. Patiënten met een lage score worden dus niet als kandidaten gezien om beschermd te worden met een ICD. Zo worden patiënten met een hoge score daarmee systematisch beschermd. Het resultaat is, paradoxaal genoeg, dat patiënten met een hoog risico en bescherming door de ICD de aanvallen van ritmestoornissen overleven dankzij de bescherming van de ICD? Terwijl de laagrisicogroep, als zich een ritmestoornis voordoet, sterven door gebrek aan bescherming met een ICD. Dus, alhoewel de incidentie van ritmestoornissen veel lager ligt bij de laagrisicogroep, is de mortaliteit hier het hoogste door gebrek aan bescherming. Deze paradox wordt geïllustreerd in figuur 5.

Conclusie

In 30 jaar hebben we veel geleerd over het BrS, maar ook over andere verwante ziekten. Het is duidelijk dat met de beschrijving van het BrS de wereld van de ritmologie in een nieuwe dimensie is beland.

Referenties

1. Brugada, P., Brugada, J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol, 1992, 20 (6), 1391-1396. doi: 10.1016/0735-1097(92)90253-j. PMID: 1309182.
2. Osher, H.L., Wolff, L. Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial injury. Am J Med Sci, 1953, 226, 541-545.
3. Antzelevitch, C., Yan G.X., Ackerman M.J. et al. "J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge". Heart Rhythm, 2016, 13 (10), e295-e324.
4. Probst, V., Goronflot, T., Anys, S., Tixier, R., Briand, J., Berthome, P. et al. Robustness and relevance of predictive score in sudden cardiac death for patients with Brugada syndrome. Eur Heart J, 2021, 42 (17), 1687-1695. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa763. PMID: 33289793.
5. Antzelevitch, C. In vivo human demonstration of phase 2 reentry. Heart Rhythm, 2005, 2 (8), 804-806. doi: 10.1016/j. hrthm.2005.05.013
6. Lerman, B.B., Dong, B., Stein, K.M., Markowitz, S.M., Linden, J., Catanzaro, D.F. Right ventricular outflow tract tachycardia due to a somatic cell mutation in G protein subunitalphai2. J Clin Invest, 1998, 101 (12), 2862-2868. doi: 10.1172/JCI1582. PMID: 9637720; PMCID: PMC508877.
7. Rodríguez-Mañero, M., Casado-Arroyo, R., Sarkozy, A., Leysen, E., Sieira, J.A., Namdar, M. et al. The clinical significance of pregnancy in Brugada syndrome. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2014, 67 (3), 176-180.
8. Priori, S.Q., Napolitano, C., Giordano, U., Collisani, G., Memmi, M. Brugada syndrome and sudden death in children. The Lancet, 2000, 355 (9206), 808-809. doi: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(99)05277-0
9. Abdelghani, M.S., Chapra, A., Asaad, N., Hayat, S.A. Epilepsy and Brugada Syndrome: Association or Uncommon Presentation? Heart Views, 2020, 21 (2), 114-117. doi: 10.4103/HEARTVIEWS.HEARTVIEWS_34_20. Epub 2020 Jun 29. PMID: 33014305; PMCID: PMC7507913.
10. www.crediblemeds.org
11. www.brugadadrugs.org
12. Papadakis, M., Papatheodorou, E., Mellor, G., Raju, H., Bastiaenen, R., Wijeyeratne, Y. et al. The Diagnostic Yield of Brugada Syndrome After Sudden Death With Normal Autopsy. J Am Coll Cardiol, 2018, 71 (11), 1204-1214. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.031. PMID: 29544603.
13. Semsarian, C., Ingles, J. Molecular autopsy in victims of inherited arrhythmias. J Arrhythm, 2016, 32 (5), 359-365. doi: 10.1016/j. joa.2015.09.010. Epub 2015 Nov 19. PMID: 27761159; PMCID: PMC5063264.
14. https://www.rivm.nl › bevolkingsonderzoekdarmkanker
15. Sarto, P., Zorzi, A., Merlo, L., Vessella, T., Pegoraro, C., Giorgiano, F. et al. Serial Versus Single Cardiovascular Screening of Adolescent Athletes. Circulation, 2021, 143 (17), 1729-1731. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.053168. Epub 2021 Apr 26. PMID: 33900830; PMCID: PMC8061335
16. Veerakul, G., Nademanee, K., What is the sudden Death syndrome in South-east Asia males? Cardiology in Review, 2000, 8, 90-95.
17. Makarawate, P., Glinge, C., Khongphatthanayothin, A., Walsh, R., Mauleekoonphairoj, J., Amnueypol, M. et al. Common and rare susceptibility genetic variants predisposing to Brugada syndrome in Thailand. Heart Rhythm, 2020, 17 (12), 2145-2153. doi: 10.1016/j.hrthm.2020.06.027. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32619740.
18. Mirrakhimov, A.E., Voore, P., Halytskyy, O., Khan, M., Ali, A.M. Propofol infusion syndrome in adults: a clinical update. Crit Care Res Pract, 2015, 2015, 260385. doi: 10.1155/2015/260385
19. Shimizu, W., Antzelevitch, C., Suyama, K., Kurita, T., Taguchi, A., Aihara, N. et al. Effect of sodium channel blockers on ST segment, QRS duration, and corrected QT interval in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol, 2000, 11 (12), 1320-132.
20. Flamée, P., De Asmundis, C., Bhutia, J.T., Conte, G., Beckers, S., Umbrain, V. et al. Safe single-dose administration of propofol in patients with established Brugada syndrome: a retrospective database analysis. Pacing Clin Electrophysiol, 2013, 36 (12), 1516-21. doi: 10.1111/pace.12246. Epub 2013 Aug 16. PMID: 23952345.
21. Nademanee, K., Veerakul, G., Chandanamattha P. et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation, 2011, 123, 1270-1279.
22. Conte, G., de Asmundis, C., Ciconte, G. et al. Follow-up From Childhood to Adulthood of Individuals With Family History of Brugada Syndrome and Normal Electrocardiograms. JAMA, 2014, 312 (19), 2039-2041. doi: 10.1001/jama.2014.13752
23. Matsuo, K., Akahoshi, M., Seto, S., Yano, K. Disappearance of the Brugada-type electrocardiogram after surgical castration: a role for testosterone and an explanation for the male preponderance. Pacing Clin Electrophysiol, 2003, 26 (7 Pt 1), 1551-1553. doi: 10.1046/j.1460-9592.2003.t01-1-00227.x. PMID: 12914638.
24. Brugada, C., Hellemans, A., Brugada, P., Smets, P. Sudden cardiac death: A comparative review of humans, dogs and cats. The Veterinary Journal, 2021, 274. 105696. 10.1016/j.tvjl.2021.105696.
25. Sieira, J., Conte, G., Ciconte, G., Chierchia, G-B., Casado-Arroyo, R., Baltogiannis, G. et al. A score model to predict risk of events in patients with Brugada Syndrome, Eur Heart J, 2017, 38 (22) 1756-1763. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx119