Dit overzichtsartikel vat de belangrijkste resultaten samen van drie recente publicaties:

• Menichelli, D., Del Sole, F., Di Rocco, A., Farcomeni, A., Vestri, A., Violi, F. et al. Real-world safety and efficacy of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of 605 771 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2021, 7 (Fi1), f11-f9.
• Mamas, M.A., Batson, S., Pollock, K.G., Grundy, S., Matthew, A., Chapman, C. et al. Meta-Analysis Comparing Apixaban Versus Rivaroxaban for Management of Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2022, 166, 58-64.
• Ray, W.A., Chung, C.P., Stein, C.M., Smalley, W., Zimmerman, E., Dupont, W.D. et al. Association of Rivaroxaban vs Apixaban With Major Ischemic or Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. JAMA, 2021, 326 (23), 2395-2404.

In twee recent gepubliceerde meta-analyses en een retrospectieve cohorte studie werd het risicobatenprofiel van de individuele directe orale anticoagulantia (DOAC's) onderling vergeleken bij patiënten met voorkamerfibrillatie. Ondanks een gelijkaardige effectiviteit demonstreerden deze studies dat het bloedingsrisico van de individuele DOAC's mogelijk verschilt. Hierbij zou vooral apixaban mogelijk geassocieerd zijn met het laagste risico op majeure bloedingen. Echter, het betreft een indirecte vergelijking tussen DOAC's, waardoor geen causaliteit kan worden aangetoond. Bovendien waren vergelijkende data met edoxaban niet beschikbaar in deze studies.

Voorkamerfibrillatie (VKF), de meest voorkomende aritmie ter wereld, is geassocieerd met een vijfmaal verhoogd risico op systemische trombo-embolieën.¹ Orale anticoagulantia staan centraal in de behandeling van VKF, waarbij directe orale anticoagulantia (DOAC's) doorgaans de voorkeur genieten boven vitamine K-antagonisten (VKA's) volgens internationale richtlijnen.^2-5 DOAC's hebben namelijk talrijke voordelen ten opzichte van VKA's, zoals vaste doseringen zonder nood aan routinematig monitoren van de stolling, snelle start en stop van werking, minder interacties en een lager intracranieel bloedingsrisico.6 Bovendien hebben vier grote gerandomiseerde en gecontroleerde fase III-studies (RCT's) aangetoond dat DOAC's een minstens evenwaardige effectiviteit en veiligheid hebben als VKA's bij VKF.^7-10 Echter, gezien de stringente in- en exclusiecriteria van deze RCT's bestaat er soms nog twijfel over de externe validiteit van deze bevindingen. Daarnaast zijn er ook geen directe 'head-to-head' RCT's beschikbaar die de effectiviteit en veiligheid van de individuele DOAC's onderling vergelijken. Bijgevolg is er een belangrijke, complementaire rol weggelegd voor postmarketing surveillancedata op basis van observationele cohorte studies die indirecte 'head-to-head' vergelijkingen tussen de DOAC's toelaten. Zo werd het risico-batenprofiel van de individuele DOAC's onderling vergeleken in de recent gepubliceerde studies van Menichelli et al.¹¹, Mamas et al.¹² en Ray et al.¹³, waarvan de belangrijkste bevindingen hier samengevat worden. Het studiedesign, de studiepopulatie en de bestudeerde eindpunten van de drie verschillende studies zijn samengevat in tabel 1.

Samenvatting van de studies

Menichelli en collega's publiceerden een systematische review met netwerk meta-analyse om de effectiviteit en veiligheid van DOAC's bij patiënten met VKF te analyseren (niet industrie-gesponsord, behoudens één co-auteur als consulent voor farmaceutische bedrijven).¹⁴ In tegenstelling tot bij een meta-analyse is het in een netwerk meta-analyse mogelijk meer dan twee geneesmiddelen met dezelfde indicatie te vergelijken, ook als deze geneesmiddelen nooit rechtstreeks met elkaar vergeleken werden.¹⁵ Hiervoor includeerden ze uitsluitend 'real world' data uit 21 observationele studies met in totaal 605 771 patiënten met VKF. Deze patiënten werden behandeld met apixaban, dabigatran of rivaroxaban. Er werden geen studies geïncludeerd met edoxaban.

Wat betreft veiligheidseindpunten (bloedingen), waren rivaroxaban en dabigatran geassocieerd met een significant hoger risico op majeure en gastro-intestinale bloedingen in vergelijking met apixaban (respectievelijke hazard ratio [HR] 1,8; 95 % betrouwbaarheidsinterval [BI] [1,6-2,1] en HR 2,0; 95 % BI [1,6-2,5] voor rivaroxaban versus apixaban; en respectievelijk HR 1,4; 95 % BI [1,2-1,6] en HR 1,6; 95 % BI [1,3-2,1] voor dabigatran versus apixaban). Verder was rivaroxaban geassocieerd met hogere majeure en gastro-intestinale bloedingsrisico's dan dabigatran (respectievelijk HR 1,3; 95 % BI [1,1-1,5]; en HR 1,2; 95 % BI [1,0-1,5]), hoewel er grote heterogeniteit gedetecteerd werd in de resultaten. Ook het risico op hemorragische cerebrovasculaire accidenten (CVA's) was significant hoger met rivaroxaban dan apixaban (HR 1,8; 95 % BI [1,1-3,0]), maar niet significant verschillend tussen apixaban en dabigatran, of dabigatran en rivaroxaban. Daarentegen bleek het risico op intracraniële bloedingen niet significant verschillend tussen de drie DOAC's.

Wat betreft de effectiviteit, werden geen significante verschillen in het risico op systemische trombo-embolieën, myocardinfarcten en mortaliteit weerhouden tussen de drie DOAC's, hoewel er een trend tot een hoger risico op systemische trombo-embolieën (ischemische CVA's en/of systemische embolieën) was met rivaroxaban in vergelijking met apixaban (HR 1,4; 95 % BI [1,0-1,8]).

Een tweede (niet industrie-gesponsorde) publicatie van Mamas et al. heeft een systematische review met meta-analyse uitgevoerd op basis van 10 'real-world' observationele studies, waarvan er vier ook geïncludeerd werden in de netwerk meta-analyse van Menichelli et al.16 In totaal werden 592 772 patiënten met VKF geïncludeerd, die behandeld werden met apixaban of rivaroxaban. Bovendien werd rekening gehouden met de potentiële impact van het baseline trombo-embolisch (CHA2DS2-VASc-score) en bloedingsrisico (HAS-BLED-score). In vergelijking met rivaroxaban bleek dat het risico op het gecombineerde eindpunt van ischemisch CVA en/of systemische embolie significant kleiner was met apixaban (HR 0,88; 95 % BI [0,81-0,95]), hoewel geen significant verschil weerhouden kon worden omtrent het risico op een ischemisch CVA (HR 0,96; 95 % BI [0,84-1,10]). Wat betreft het bloedingsrisico werd een significant lager risico op majeure bloedingen (HR 0,62; 95 % BI [0,56-0,69]) en gastro-intestinale bloedingen (HR 0,57; 95 % BI [0,50-0,64]) geobserveerd met apixaban ten opzichte van rivaroxaban. Bovendien werd gedemonstreerd dat hoe hoger het baseline trombo-embolisch of bloedingsrisico was (respectievelijk hogere CHA2DS2-VASc- en HAS-BLEDscore), hoe lager het risico op systemische trombo-embolieën en majeure bloedingen met apixaban in vergelijking met rivaroxaban.

Ten slotte vergeleek ook de recent gepubliceerde studie van Ray et al. het risico-batenprofiel van apixaban versus rivaroxaban (niet industrie-gesponsord).¹³

In deze grote retrospectieve cohorte studie werden 581 451 patiënten met VKF van minstens 65 jaar oud geïncludeerd tussen 2013 en 2018 met een follow-up van maximaal 4 jaar, op basis van een administratieve gezondheidszorgdatabase (de 'U.S. Medicare database '). Hierbij werd vastgesteld dat een behandeling met rivaroxaban in vergelijking met apixaban geassocieerd was met significant hogere risico's op systemische trombo-embolieën (HR 1,12; 95 % BI [1,04-1,20]), sterfte (HR 1,06; 95 % BI [1,02-1,09]) en majeure bloedingen (HR 1,26; 95 % BI [1,16-1,36]), waaronder hogere risico's op hemorragische CVA's (HR 1,48; 95 % BI [1,30-1,70]), gastro-intestinale bloedingen (HR 2,09; 95 % BI [2,01-2,18]) en fatale extracraniële bloedingen (HR 1,41; 95 % BI [1,18-1,70]). Deze verhoogde risico's ten opzichte van apixaban werden consistent vastgesteld bij zowel de gereduceerde als standaarddosis van rivaroxaban.

Discussie

Deze recente publicaties illustreren dat DOAC's, gebruikt voor de trombo-embolische preventie bij VKF, op vlak van effectiviteit en veiligheid onderling mogelijk verschillen. Deze verschillen worden voornamelijk gezien in het veiligheidsprofiel, waarbij het lijkt dat vooral apixaban geassocieerd zou zijn met het laagste risico op majeure bloedingen. Echter, het betreft een niet-gerandomiseerde vergelijking tussen DOAC's op basis van 'real-world' observationele data, waardoor geen causaliteit aangetoond kan worden. Bijkomend moet ook rekening gehouden worden met een aantal limitaties van deze studies. Zo blijft de mogelijkheid bestaan dat er confounders niet geïdentificeerd werden, was er voor bepaalde eindpunten belangrijke heterogeniteit in de data en kunnen vragen worden gesteld over de generaliseerbaarheid van de individuele studieresultaten door verschillen in de onderzochte patiëntpopulaties.

Deze trends zijn echter wel in lijn met de resultaten van eerdere netwerk meta-analyses op basis van gerandomiseerde data van de vier grote fase III RCT's. Zo demonstreerde de netwerk meta-analyse van Lip et al. dat er geen significante verschillen waren in het risico op trombo-embolieën tussen de vier DOAC's, maar dat apixaban geassocieerd was met een significant lager majeur bloedingsrisico dan rivaroxaban (HR 0,69; 95 % BI [0,55-0,85]) en de standaarddosis van dabigatran (HR 0,72; 95 % BI [0,57- 0,91]).¹⁷ Bovendien was ook edoxaban geassocieerd met een lager bloedingsrisico dan rivaroxaban (HR 0,76; 95 % BI [0,63-0,91]) en de standaarddosis van dabigatran (HR 0,80; 95 % BI [0,65- 0,97]). Er werden geen significante verschillen geobserveerd tussen apixaban en edoxaban, tussen apixaban/ edoxaban en de gereduceerde dosis van dabigatran, en tussen dabigatran en rivaroxaban. Gezien alle co-auteurs werknemers of consulenten waren van de producent van apixaban, was er mogelijk sprake van een belangrijke conflict of interest bij de interpretatie van de studieresultaten. Desalniettemin werden gelijkaardige resultaten ook weerhouden in de netwerk meta-analyses van Fu et al.¹⁸ (niet industrie-gesponsord) en Fernandez et al.¹⁹ (industrie-gesponsord door producent van edoxaban) op basis van de 4 fase III RCT's, alsook in andere (netwerk) meta-analyses die specifiek observationele studies includeerden, zoals de meta-analyses van Proietti et al. (op basis van 16 observationele studies)²⁰, Bai et al. (op basis van 8 observationele studies)²¹, Zhu et al. (op basis van 17 retrospectieve cohorte studies) 22 en Li et al. (op basis van 12 observationele studies)²³. Ook bij deze laatste (netwerk) meta-analyses^20-23 waren er potentiële conflicts of interest (sommige co-auteurs waren consulenten voor één of meerdere DOAC-producenten), alsook was er een belangrijke overlap in geïncludeerde observationele studies.

Ten slotte kwamen twee systematische reviews van Cohen et al.²⁴ en Hill et al.²⁵ die respectievelijk 22 en 21 netwerk meta-analyses includeerden die specifiek indirecte 'head-to-head' vergelijkingen tussen de DOAC's onderling verricht hadden, tot eenzelfde conclusie. Hoewel er dus geen significante verschillen aangetoond werden in het risico op trombo-embolieën tussen de DOAC's onderling, was het risico op majeure bloedingen met apixaban in de meerderheid van de studies significant lager dan met rivaroxaban en met de standaarddosis van dabigatran. Er werden geen significante verschillen geobserveerd in het risico op majeure bloedingen tussen apixaban en edoxaban, of tussen apixaban en de gereduceerde dosis van dabigatran in de geïncludeerde netwerk meta-analyses.²⁴ Opnieuw moet een conflict of interest worden vermeld, gezien beide systematische reviews gefinancierd werden door de producent van apixaban.

Aanbevelingen voor de klinische praktijk

De individuele DOAC's vertonen mogelijk een verschillend veiligheidsprofiel bij patiënten met VKF, waarbij apixaban enige evidentie lijkt te kunnen voorleggen met betrekking tot een gunstiger veiligheidsprofiel.^11-13 Echter, vergelijkende data met edoxaban ontbraken in deze drie studies, terwijl voorgaande studies ook voor edoxaban een mogelijk gunstiger veiligheidsprofiel ten opzichte van rivaroxaban en (de standaarddosis van) dabigatran observeerden, en gelijkaardige veiligheid als apixaban.^17-19,24 De nodige voorzichtigheid in het interpreteren en veralgemenen van deze resultaten blijft echter cruciaal, gezien de mogelijke verschillen in onderzochte patiëntpopulaties, invloed van onderliggende confounders in de verschillende studies, en de mogelijke conflicts of interest. Toekomstige directe 'head-to-head' RCT's (zoals de DARING-AF- en DANNOAC-AF-trial)^26,27 en bijkomende postmarketing surveillancedata kunnen mogelijk meer duidelijkheid brengen. Daarnaast blijft het van belang om bij patiënten met VKF modificeerbare bloedingsrisicofactoren aan te pakken, een grondig medicatienazicht te verrichten en de therapietrouw te optimaliseren, zeker bij oudere patiënten met VKF.^6,28 Een individuele afweging van het risicobatenprofiel van DOAC's (bv. rekening houdend met de nierfunctie en andere trombotische en/of bloedingsrisicofactoren), en voorkeur van de patiënt (bv. één- versus tweemaal daagse dosering) blijven essentieel in het beleid per individuele patiënt.

Referenties

1. Wolf, P.A., Abbott, R.D., Kannel, W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke, 1991, 22 (8), 983-988.
2. Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N., Arbelo, E., Bax, J.J., Blomström-Lundqvist, C. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2021, 42 (5), 373-498.
3. Steffel, J., Collins, R., Antz, M., Cornu, P., Desteghe, L., Haeusler, K.G. et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace, 2021, 23 (10), 1612-1676.
4. Andrade, J.G., Verma, A., Mitchell, L.B., Parkash, R., Leblanc, K., Atzema, C. et al. 2018 Focused Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Can J Cardiol, 2018, 34 (11), 1371-1392.
5. January, C.T., Wann, L.S., Calkins, H., Chen, L.Y., Cigarroa, J.E., Cleveland, J.C., Jr. et al. 2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Heart Rhythm, 2019, 16 (8), e66-e93.
6. Steffel, J., Verhamme, P., Potpara, T.S., Albaladejo, P., Antz, M., Desteghe, L. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018, 39 (16), 1330-1393.
7. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J., Parekh, A. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151.
8. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
9. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J., Lopes, R.D., Hylek, E.M., Hanna, M. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992.
10. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (10), 883-891.
11. Menichelli, D., Del Sole, F., Di Rocco, A., Farcomeni, A., Vestri, A., Violi, F. et al. Real-world safety and efficacy of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of 605 771 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2021, 7 (Fi1), f11-f19.
12. Mamas, M.A., Batson, S., Pollock, K.G., Grundy, S., Matthew, A., Chapman, C. et al. Meta-Analysis Comparing Apixaban Versus Rivaroxaban for Management of Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2022, 166, 58-64.
13. Ray, W.A., Chung, C.P., Stein, C.M., Smalley, W., Zimmerman, E., Dupont, W.D. et al. Association of Rivaroxaban vs Apixaban With Major Ischemic or Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. JAMA, 2021, 326 (23), 2395-2404.
14. Menichelli, D., Del Sole, F., Di Rocco, A., Farcomeni, A., Vestri, A., Violi, F. et al. Real-world safety and efficacy of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of 605 771 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2021, 7 (Fi1), f11-f19.
15. Faltinsen, E.G., Storeb&‌oslash;, O.J., Jakobsen, J.C., Boesen, K., Lange, T., Gluud, C. Network meta-analysis: the highest level of medical evidence? BMJ Evid Based Med, 2018, 23 (2), 56-59.
16. Mamas, M.A., Batson, S., Pollock, K.G., Grundy, S., Matthew, A., Chapman, C. et al. Meta-Analysis Comparing Apixaban Versus Rivaroxaban for Management of Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2022, 166, 58-64.
17. Lip, G.Y., Mitchell, S.A., Liu, X., Liu, L.Z., Phatak, H., Kachroo, S. et al. Relative efficacy and safety of non-Vitamin K oral anticoagulants for non-valvular atrial fibrillation: Network meta-analysis comparing apixaban, dabigatran, rivaroxaban and edoxaban in three patient subgroups. Int J Cardiol, 2016, 204, 88-94.
18. Fu, W., Guo, H., Guo, J., Lin, K., Wang, H., Zhang, Y. et al. Relative efficacy and safety of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation by network meta-analysis. J Cardiovasc Med (Hagerstown), 2014, 15 (12), 873-879.
19. Fernandez, M.M., Wang, J., Ye, X., Kwong, W.J., Sherif, B., Hogue, S. et al. Systematic review and network meta-analysis of the relative efficacy and safety of edoxaban versus other nonvitamin K antagonist oral anticoagulants among patients with nonvalvular atrial fibrillation and CHADS2 score 2. SAGE Open Med, 2015, 3, 2050312115613350.
20. Proietti, M., Romanazzi, I., Romiti, G.F., Farcomeni, A., Lip, G.Y.H. Real-World Use of Apixaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta- Analysis. Stroke, 2018, 49 (1), 98-106.
21. Bai, Y., Shi, X.B., Ma, C.S., Lip, G.Y.H. Meta- Analysis of Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation With Focus on Apixaban. Am J Cardiol, 2017, 120 (9), 1689-1695.
22. Zhu, W., Ye, Z., Chen, S., Wu, D., He, J., Dong, Y. et al. Comparative Effectiveness and Safety of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 2021, 52 (4), 1225-1233.
23. Li, G., Lip, G.Y.H., Holbrook, A., Chang, Y., Larsen, T.B., Sun, X. et al. Direct comparative effectiveness and safety between nonvitamin K antagonist oral anticoagulants for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Eur J Epidemiol, 2019, 34 (2), 173-190.
24. Cohen, A.T., Hill, N.R., Luo, X., Masseria, C., Abariga, S.A., Ashaye, A.O. A systematic review of network meta-analyses among patients with nonvalvular atrial fibrillation: A comparison of efficacy and safety following treatment with direct oral anticoagulants. Int J Cardiol, 2018, 269, 174-181.
25. Hill, N.R., Sandler, B., Bergrath, E., Milenković, D., Ashaye, A.O., Farooqui, U. et al. A Systematic Review of Network Meta- Analyses and Real-World Evidence Comparing Apixaban and Rivaroxaban in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Clin Appl Thromb Hemost, 2020, 26, 1076029619898764.
26. Comparison of Efficacy and Safety Among Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban in Non-Valvular Atrial Fibrillation (DARINGAF). Available from: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02666157?cond=daringaf& draw=2&rank=1. Accessed on 17 March 2022.
27. The Danish Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulation Study in Patients With Atrial Fibrillation (DANNOAC-AF). Available from: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT03129490?cond=dannoacaf& draw=2&rank=1. Accessed on 17 March 2022.
28. Grymonprez, M., Steurbaut, S., De Backer, T.L., Petrovic, M., Lahousse, L. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants in Older Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol, 2020, 11, 583311.