Podcastverslag - Nieuwe terugbetaling in de behandeling van HFrEF

Dat symptomatisch hartfalen aan een wereldwijde opmars bezig is hoeft geen betoog. Alleen al in België worden jaarlijks naar schatting 15 000 nieuwe gevallen van hartfalen gediagnosticeerd. Zo acht de Belgische Werkgroep over hartfalen (BWGHF) de kans reëel dat tegen 2025 hartfalengerelateerde overlijdens de belangrijkste doodsoorzaak worden binnen de groep van hart- en vaatziekten. Gelukkig zijn er steeds meer behandelingsopties voor deze patiënten met nieuwe hoopgevende klassen van geneesmiddelen. Momenteel zijn alle schijnwerpers gericht op de nieuwe klasse van natriumglucosecotransporter 2 (SGLT2) inhibitoren. Het fysiopathologische werkingsmechanisme van de SGLT2-inhibitoren is uitermate divers en speelt zich af op verschillende fronten: renaal, metabool en cardiovasculair. In de proximale niertubulus zullen ze door een selectieve blokkade van de cotransporter glucosurie en natriurese bevorderen, voornamelijk in patiënten met volumeoverbelasting ('slimme diuretica'). Daarnaast genereren ze vasoconstrictie van de afferente arteriool met een daling van de intraglomerulaire druk tot gevolg ('renoprotectief effect'). Op metabool vlak zullen ze de hepatische ketogenese verhogen met een toegenomen aanbod aan ketonlichamen en minder myocardiale oxidatieve stress (en fatale hartritmestoornissen) tot gevolg ('efficiënte energieleverancier').^{1, 2}

De nieuwe Europese hartfalenrichtlijnen

Een van de hoogtepunten van het congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) tijdens het afgelopen jaar was de voorstelling van de nieuwe richtlijnen voor hartfalen.³ Hierin werd een vereenvoudigd behandelingsalgoritme voorgesteld voor patiënten met symptomatisch hartfalen en een gereduceerde ejectiefractie (HFrEF) gebaseerd op de inzet van vier klassen eerstelijnsgeneesmiddelen: bètablokkers, ace-inhibitoren/angiotensineblokkerneprilysin- inhibitoren, mineralocorticoïdereceptorantagonisten (MRA) en SGLT2-inhibitoren. Vernieuwend aan deze hartfalenrichtlijnen is dat de vier 'medicatiepijlers' naast elkaar worden aanbevolen omdat deze medicatieklassen werkzaam zijn op complementaire pathofysiologische mechanismen. Hierdoor resulteren ze in een cumulatief effect op harde uitkomstmaten zoals overlijdens en hartfalenheropnames in vergelijking met de conventionele hartfalentherapie. ⁴ Ondanks de gelijkschakeling van deze 'vier pijlers', in tegenstelling tot de sequentiële aanpak die steeds voorgesteld werd in oudere richtlijnen, blijft er een belangrijke rol weggelegd voor de cardioloog en hartfalenspecialist om de aanbevolen medicaties allemaal aan boord te krijgen. MRA en SGLT2-inhibitoren kunnen helpen bij het behandelen van volumeoverbelasting van patiënten met acuut hartfalen en kunnen daardoor vaak vroegtijdig aan hun streefdosis worden opgestart. De opstart van renine-angiotensinesysteem (RAS) inhibitoren en bètablokkers zijn meer afhankelijk van het hemodynamische profiel van de patiënt en moeten in de weken na ontslag vaak verder worden opgetitreerd tot een maximaal tolereerbare dosis.

Een belangrijke belemmering voor de opstart van SGLT2-inhibitoren (en in minder mate ook angiotensinereceptorneprilysin- inhibitoren) waren tot op heden echter de maatschappelijk opgelegde terugbetalingscriteria. Zo waren de SGLT2-inhibitoren, oorspronkelijk ontwikkeld voor diabetespatiënten, tot voor kort enkel voor deze patiëntenpopulatie terugbetaald. Ondertussen werd in grote invloedrijke fase III-trials die SGLT2-inhibitoren in symptomatische patiënten met HFrEF onderzochtten (DAPA-HF en EMPEROR-Reduced trials) duidelijk dat de winst van SGLT2-inhibitoren niet enkel bij patiënten met diabetes lag en vooral gedreven werd door cardiovasculaire en renale protectie.^{5, 6}

Wetenschappelijke evidentie van SGLT2-inhibitoren

SGLT2-inhibitoren hebben in verschillende grote gerandomiseerde studies met in totaal duizenden patiënten effectief aangetoond dat zij op een consistente manier cardiovasculaire overlijdens met 25-30 % reduceren, het aantal hartfalenheropnames in het ziekenhuis met 30-35 % verminderen en dit alles gecombineerd gaat met een significante reductie van de algemene sterfte. Daarenboven zijn er ook positieve effecten waarneembaar in de 'zachtere' uitkomstmaten zoals een verbetering van de functionele capaciteit en hartfalensymptomatologie, gemeten met de Kansas City Cardiomyopathy Questionaire (KCCQ), en dit al na enkele weken behandeling.^{5, 6} Patiënten kennen na de opstart van een SGLT2- inhibitor vaak een significante gewichtsreductie van 1-2 kg en zullen in het geval van volumeoverbelasting een efficiëntere natriurese bekomen.^{5, 6} Door deze krachtige signalen verdienden dapagliflozine en empagliflozine hun plaats in de nieuwe richtlijnen voor hartfalen.

Terugbetalingscriteria bij het gebruik van dapagliflozine

Sinds 1 februari 2022 is dapagliflozine de eerste SGLT2-inhibitor die terugbetaald is bij patiënten met symptomatisch hartfalen (NYHA-klasse II-IV) met een ejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 40 %. Opvallend is dat er geen limieten worden opgelegd met betrekking tot degraad van nierfunctiebeperking. De grote gerandomiseerde studies presenteren immers het grootste effect op cardiovasculaire en renoprotectieve risicoreductie bij een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 30-60 ml/min/1,73 m². Voor patiënten met een pre terminale nierinsufficiëntie (eGFR < 20 ml/min/1,73 m²) zijn de data erg gelimiteerd en valt gezien het werkingsmechanisme van de SGLT2-inhibitoren minder voordeel te verwachten.

Omdat SGLT2-inhibitoren ook de ketogenese stimuleren en aldus de evolutie naar diabetische ketoacidose in de hand kunnen werken, maakt dat zij relatief tegenaangewezen zijn om te gebruiken bij patiënten met type 1 diabetes mellitus. Deze nevenwerking is echter zeldzaam bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en kan daar dus veilig worden toegepast.

Toepassing van SGLT2-inhibitoren in de klinische praktijk

De ruimere terugbetalingscriteria maken het mogelijk om dapagliflozine bij verschillende patiëntenpopulaties te implementeren. Zo is het verantwoord om - rekening houdend met de exclusiecriteria - bij alle HFrEF-patiënten een SGLT2-inhibitor op te starten, ongeacht of ze in de ambulante praktijk vertoeven of recentelijk gehospitaliseerd werden. Meer zelfs, uit farmaco-economische studies blijkt dat een dergelijke aanpak zelfs kostenbesparend is omdat de geboekte winst op klinisch vlak met preventie van dure verwikkelingen de kostprijs van de medicatie overschrijdt. Dapagliflozine wordt daarom best opgestart bij elke patiënt met chronisch HFrEF met of zonder concomitant nierlijden. Daarenboven zijn ook patiënten gehospitaliseerd met acuut gedecompenseerd hartfalen gebaat bij een vlotte opstart van hun SGLT2-inhibitor. Deze medicatie moet dus niet meer louter worden voorbehouden voor diabetespatiënten, maar blijft uiteraard ook daar nog steeds nuttig gezien de metabole eigenschappen. Een brede implementatie van deze nieuwe geneesmiddelen heeft dus zowel patiëntspecifieke voordelen als gezondheideconomische troeven.

Indien u graag de volledige podcast in het Nederlands wenst te beluisteren (15 min.), klik hier of scan de QR-code:

Referenties

1. Verbrugge, F.H., Martens, P., Mullens, W. SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure: Implications for the Kidneys. Curr Heart Fail Rep, 2017, 14 (4), 331-337.
2. Verbrugge, F.H. Role of SGLT2 Inhibitors in Patients with Diabetes Mellitus and Heart Failure. Curr Heart Fail Rep, 2017, 14 (4), 275-283.
3. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.
4. Vaduganathan, M., Claggett, B.L., Jhund, P.S., Cunningham, J.W., Pedro Ferreira, J., Zannad, F. et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. The Lancet, 2020, 396 (10244), 121-128.
5. Packer, M., Anker, S.D., Butler, J., Filippatos, G., Pocock, S.J., Carson, P. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med, 2020, 383 (15), 1413-1424.
6. McMurray, J.J.V., Solomon, S.D., Inzucchi, S.E., K&‌oslash;ber, L., Kosiborod, M.N., Martinez, F.A. et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019, 381 (21), 1995-2008.