Dit artikel is gebaseerd op: Marko Banovic, Svetozar Putnik, Martin Penicka, Gheorghe Doros, Marek A Deja, Radka Kockova, Martin Kotrc, Sigita Glaveckaite, Hrvoje Gasparovic, Nikola Pavlovic, Lazar Velicki, Stefano Salizzoni, Wojtek Wojakowski, Guy Van Camp, Serge D. Nikolic, Bernard Iung, Jozef Bartunek. On behalf of the AVATAR-trial investigators. Aortic Valve ReplAcemenT versus Conservative Treatment in Asymptomatic SeveRe Aortic Stenosis: The AVATAR Trial.

Het al dan niet aanwezig zijn van symptomen blijft een erg belangrijk criterium in de behandeling van patiënten met significant hartkleplijden en dit is niet anders voor patiënten met een aortaklepstenose (AS). Ook in de erg recente richtlijnen betreffende kleplijden benadrukt het ESC/EACTS dat de aanwezigheid van symptomen een belangrijk criterium is om patiënten met een hemodynamisch belangrijke AS te behandelen met een chirurgische aortaklepvervanging (AVR) of percutane TAVI-therapie (klasse IB-aanbeveling).¹ Behoudens de symptomatische status zijn ook LVEF < 50 % (klasse IB-aanbeveling) en afwijkingen bij de inspanningsproef (symptomen [klasse IC-aanbeveling] of bloeddrukval > 20 mmHg [klasse IIA-aanbeveling]) bij asymptomatische patiënten met AS een duidelijke indicatie tot interventie.

Men zou op het eerste zicht kunnen stellen dat hiermee de situatie klaar en duidelijk is, maar het herkennen van de aan- of afwezigheid van symptomen bij kleppatiënten is vaak erg moeilijk, voornamelijk omdat het vaak om oudere, minder fitte patiënten gaat die meestal de spontane neiging hebben om 'verstandig om te gaan' met hun beperkingen 'van hun oudere leeftijd' en dan ook geen symptomen ervaren bij een aangepaste minder actieve levensstijl.

Vandaar ook het nut om bij deze patiënten een inspanningsproef te verrichten om symptomen te objectiveren. De kennis dat een inspanningsproef bij een symptomatische aortaklepstenose niet zonder gevaar is en volgens de richtlijnen gecontra-indiceerd is, betekent een zekere rem op het gebruik van de inspanningstest bij de 'vermoedelijke' asymptomatische patiënt. De nood aan een regelmatige opvolging van mensen met een asymptomatische AS met regelmatige fietsproef, het liefst binnen een gespecialiseerd hartklepcentrum, wordt dan ook door het ESC/EACTS onderlijnd. Het zou voor de klinische cardioloog een enorm voordeel zijn als een gerandomiseerde studie zou aantonen dat elke patiënt met een significante AS gerefereerd kan worden voor AVR of TAVI, los van zijn symptomatische status. Een eerste gerandomiseerde studie die dit aantoonde had echter belangrijke beperkingen (4 centra in 1 land) voornamelijk omdat de asymptomatische status niet systematisch werd aangetoond aan de hand van een inspanningstest.² Bovendien was het aandeel bicuspide aortakleppen groot en was de ernst van AS meer uitgesproken dan de ESC-richtlijnen aangeven voor een ernstige AS. De AVATAR-trial bracht deze evidentie opnieuw, maar nu met een gerandomiseerde trial met systematische inspanningsproeven bij patiënten met hemodynamisch significante AS gedefinieerd volgens de huidige ESC-richtlijnen. De resultaten werden voorgesteld op het recente AHA-congres en gelijktijdig gepubliceerd.³

De AVATAR-trial was een prospectieve multicentrische gerandomiseerde open-label studie waarbij patiënten met een asymptomatische ernstige AS gerandomiseerd werden naar electieve AVR versus conservatieve behandeling waarbij een waakzame afwachtende strategie werd gevolgd volgens de huidige ESC-richtlijnen. De studie ging door in 9 centra verspreid over 7 Europese landen. Patiënten moesten ouder dan 18 jaar zijn, een ernstige AS hebben gedefinieerd als vmax > 4 m/s of een gemiddelde gradiënt > 40 mmHg met een klepoppervlakte ≤ 1 cm² of ≤ 0,6 cm²/m². De patiënten moesten allen een inspanningstest ondergaan volgens de standaardaanbevelingen die het asymptomatische karakter van de AS aantoonde en de patiënten behoorden niet tot een heel hoogrisicopopulatie (STS-score < 8 %) zodat andere onderliggende ernstige aandoeningen de resultaten niet verkeerdelijk konden beïnvloeden. Exclusiecriteria waren dan weer zeer ernstige kritische AS met een vmax > 5,5 m/s, voorgeschiedenis van CABG of klepheelkunde, nood aan aortaheelkunde en concomitante andere majeure aandoeningen of een levensverwachting < 3 jaar. Het primaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt van all cause mortaliteit en MACE (myocardinfarct, CVA, en niet-geplande hospitalisatie voor hartfalen met nood aan behandeling met IV diuretica of inotropie). Secundaire eindpunten waren: in-hospitaal en 30 dagen mortaliteit, herhaalde MACE, majeure bloeding, trombo-emboligene complicaties, tijd tot overlijden en tijd tot hartfalenhospitalisatie. Uiteindelijk werden 157 patiënten gerandomiseerd: 79 tot de conservatieve arm en 78 tot vroegtijdige heelkunde (figuur 1). In deze laatste groep kregen 6 geen heelkunde: 1 overleed voor de AVR kon doorgaan, 2 hadden een onderliggende chronische infectie, 2 weigerden AVR, en 1 verdween uit follow-up voor de AVR kon doorgaan.

De basiskarakteristieken tussen beide groepen waren niet noemenswaardig verschillend.³ De resultaten tonen een gunstig resultaat voor de vroegtijdige AVR voor het primaire eindpunt rekening houdende met een operatieve mortaliteit van 1,4 %, wat overeenkomt met de huidige literatuurgegevens (tabel 1). De kaplan-meier cumulatieve incidentie curven voor het primaire eindpunt (intentionto- treatanalyse) illustreren duidelijk het voordeel voor vroegtijdige AVR (figuur 2). Wat betreft de secundaire eindpunten was er geen significant verschil (tabel 2). Zo konden ook de kaplan-meier cumulatieve curven voor 'overlijden alle oorzaken' noch voor 'hospitalisatie voor hartfalen' een significant verschil aantonen (figuur 3). De gecombineerde secundaire eindpunten 'overlijden alle oorzaken' en 'hospitalisatie voor hartfalen' toonden wel een significant overlevingsverschil in het voordeel van vroegtijdige AVR (figuur 4). Vermeldenswaardig is nog dat in de conservatieve groep 6 patiënten overleden zijn door plotse dood. Samen met de ene patiënt die overleed wachtende op zijn AVR, werd hier toch een hoog percentage plotse dood gevonden in deze groep van goed opgevolgde asymptomatische AS-patiënten.

De AVATAR-trial is de grootste gerandomiseerde trial in een laagrisico, asymptomatische patiëntengroep met een ernstige, voornamelijk degeneratieve AS met normale linkerkamerfunctie. Vroegtijdige AVR was geassocieerd met een lagere incidentie van het primaire samengestelde eindpunt van 'all cause death', acuut myocardinfarct, CVA of nietgeplande hospitalisatie voor hartfalen. De AVATAR-trial toont aan dat vroegtijdige AVR veilig is bij patiënten met een ernstige asymptomatische AS en dat deze ingreep zich gunstig vertaalt in het gecombineerde eindpunt van de studie ten opzichte van de huidige voorgestelde waakzaam afwachtende houding. De bevindingen pleiten voor een vroeg tijdige heelkundige vervanging van de aortaklep eens de stenose significant is en dit onafgezien van de symptomatische status van de patiënt. Wil dit nu zeggen dat we als cardioloog iedereen vroeg tijdig moeten doorsturen voor aortaklepvervanging zodra de AS significant is? De AVATAR-trial laat toe om dit veilig te doen en met een betere outcome dan waakzaam afwachten voor de bestudeerde AVATAR-populatie. Allicht houden we ons best nog aan de huidige ESC-richtlijnen voor de hogererisicopopulatie en populatie met grotere comorbiditeit waar een individuele benadering met inspraak van de patiënt binnen een hartklepcentrum cruciaal blijft. De impact van de AVATAR-trial op onze dagelijkse praktijkvoering is echter erg belangrijk en de trial toont tevens aan dat gerandomiseerde studies binnen de patiën tenpopulatie met hartklepproblemen mogelijk en belangrijk zijn.

Referenties

1. Vahanian, A. et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J, 2021. doi:10.1093/eurheartj/ehab395.
2. Kang, D.H. et al. Early Surgery or Conservative Care for Asymptomatic Aortic Stenosis. N Engl J Med, 2020, 382 (2), 111-119.
3. Banovic, M. et al. Aortic Valve ReplAcemenT versus Conservative Treatment in Asymptomatic SeveRe Aortic Stenosis: The AVATAR Trial. Circulation, 2021, 0.1161/CIRCULATIONAHA.121.057639.