Recente vorderingen bij de diagnose van cardiale amyloïdose en de ontwikkeling van specifieke therapieën voor de ziekte hebben ons in staat gesteld om patiënten tijdelijk te behandelen. In dit artikel worden de belangrijkste punten voor de diagnose samengevat (figuur 1), gebaseerd op een recente publicatie van de European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.¹

Algemene concepten

De behandeling van cardiale amyloïdose omvat twee gebieden: de behandeling en preventie van complicaties en het stoppen of vertragen van de afzetting van amyloïd door middel van een specifieke behandeling. Daarnaast omvat de ondersteunende zorg voor patiënten met hartamyloïdose verschillende klinische aspecten, waaronder de behandeling van hartfalen, aritmie, geleidingsstoornissen, trombo-embolie en de gelijktijdige aanwezigheid van ernstige aortastenose (figuur 2). De behandeling van het proces van amyloïde afzetting moet gericht zijn op de productie van amyloïde precursorproteïne of de assemblage van amyloïde rollen.

AL-amyloïdose

De specifieke behandeling van cardiale AL-amyloïdose moet worden uitgevoerd door multidisciplinaire teams met specialisten op het gebied van hematologie en cardiologie, en idealiter moeten patiënten worden doorverwezen naar gespecialiseerde centra. De therapeutische aanpak is afhankelijk van een risicobeoordeling die in veel gevallen wordt bepaald door de mate van betrokkenheid van het hart; aan de andere kant is de cardiale respons ook afhankelijk van de hematologische respons. De rol van de cardioloog in de specifieke behandeling omvat 1) cardiale beoordeling voor initiële hematologische strategieën, inclusief het overwegen van autologe stamceltransplantatie, 2) harttransplantatie-evaluatie, en 3) cardiale monitoring tijdens chemotherapie.

ATTR-amyloïdose

Er zijn steeds meer nieuwe, effectieve en gerichte therapeutische opties voor transthyretineamyloïdose (ATTR) beschikbaar, hetzij in de erfelijke (ATTRv) of verworven (ATTRwt) vorm. Een snelle diagnose is essentieel om een tijdige behandeling van neurologische, cardiale en andere systemische manifestaties mogelijk te maken, aangezien therapie effectiever is. De huidige therapeutische alternatieven maken een onderscheid tussen ATTRv en ATTRwt en, in het geval van ATTRv, naargelang van de aanwezigheid van cardiomyopathie, polyneuro pathie of beide (figuur 3). Hieronder worden de belangrijkste therapieen beschreven.

Levertransplantatie

Geïsoleerde levertransplantatie is geïndiceerd bij patiënten met vroeg ontstane ATTRv met gemengd fenotype en milde hartziekte in het vroege stadium van de neurologische ziekte. Een duidelijk voordeel in termen van kwaliteit van leven en overleving wordt waargenomen bij patiënten met de Val50Met-variant, terwijl het voordeel minder groot is bij de niet-Val50Met-variant. Ondanks de onderdrukking van de gemuteerde TTR-productie in de lever, kan na transplantatie nog steeds cardiale en neurologische progressie van de ziekte optreden als gevolg van voortgezette afzetting van wildtype TTR in reeds bestaande gemuteerde amyloïde aggregaten. Met de komst van nieuwe genetische silencers die de productie van zowel wildtype als gemuteerde TTR onderdrukken, zal levertransplantatie waarschijnlijk overbodig worden.

Tafamidis

Tafamidis is een kinetische TTR-stabilisator die zich bindt aan de niet-bezette thyroxinebindingsplaatsen van tetramerisch TTR en de amyloïdogene cascade voorkomt. Het werd goedgekeurd voor de behandeling van stadium I (ambulant zonder hulp) symptomatische ATTRvpolyneuropathie en is tot nu toe de enige therapie met effectiviteit voor de behandeling van ATTR-cardiomyopathie. In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek toonde tafamidis (20 en 80 mg samengevoegd) een reductie aan van ongeveer 30 % in all-cause mortaliteit en in cardiovasculairgerelateerde ziekenhuisopnames en een langzamere afname van de levenskwaliteit bij patiënten met biopsie-bewezen ATTRwt of ATTRv cardiomyopathie met hartfalen en NYHA-klasse I tot III na 30 maanden. Het grootste voordeel werd waargenomen bij personen met NYHA-klasse I en II. Aanvullende gegevens ondersteunden het gebruik van de hogere dosis tafamidis en dit vormde de basis voor de goedkeuring door het EMA en andere regelgevende instanties van tafamidis vrij zuur 61 mg (een formulering die bio-equivalent is aan tafamidis meglumine 80 mg) voor ATTR-hartamyloïdose.

Diflunisal

Diflunisal is een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel met TTR-stabiliserende eigenschappen. In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek bij patiënten met ATTRv leidde diflunisal bij 250 mg tweemaal daags tot verminderde neuropathie en betere QOL, maar er werden geen statistisch significante verschillen in cardiale parameters aangetoond bij personen met een hartziekte. Hoewel mogelijke gunstige effecten zijn gerapporteerd in kleine cohorten, kunnen bijwerkingen geassocieerd met NSAID's het gebruik bij patiënten met hartfalen uitsluiten.

TTR-dempers

Recentelijk zijn er middelen in de klinische praktijk gekomen die in staat zijn het TTR-gen uit te schakelen en de concentratie van circulerend TTR aanzienlijk te verminderen. Ze breken specifiek TTR mRNA af in de kern (inotersen) of het cytoplasma (patisiran). Beide middelen zijn goedgekeurd voor de behandeling van ATTRv polyneuropathie nadat hun werkzaamheid werd aangetoond in gerandomiseerde, placebogecontroleerde neurologische onderzoeken bij patiënten met een stadium I of II (ambulant met assistentie) neurologische ziekte. Patisiran was werkzaam in een secundaire analyse van cardiale parameters (NT-proBNP, LV-dikte en longitudinale rek) bij patiënten met ATTRv en cardiale amyloïdose die in het onderzoek waren opgenomen, ondanks het feit dat de klinische cardiale betrokkenheid in het algemeen mild was. Inotersen daarentegen gaf geen significante verschillen in echocardiografische variabelen in vergelijking met placebo bij patiënten met ATTRv en hartziekte in de neurologische studie, ondanks het feit dat een kleine, open-label studie stabilisatie van cardiale parameters liet zien bij de meerderheid van de patiënten met ATTRv of ATTRwt die tot 3 jaar werden gevolgd.

Referenties

1. Garcia-Pavia, P., Rapezzi, C., Adler, Y., Arad, M., Basso, C., Brucato, A. et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail, 2021, 23 (4), 512-526.