In april 2021 publiceerde de European Heart Rhythm Association (EHRA) een update van hun praktische gids voor NOAC-gebruik bij VKF¹, ondertussen de vierde versie. Om deze richtlijnen nader toe te lichten organiseerde EHRA op 29 oktober een webinar, gemodereerd door Hein Heidbüchel (Antwerpen), met als sprekers Gregory Lip (Liverpool, Verenigd Koninkrijk) en Jan Steffel (Zürich, Zwitserland), allen experts op het vlak van systemische anticoagulatie bij VKF.

De keuze van een NOAC

Hoewel alle vier de NOAC's superioriteit over vitamine K-antagonisten (VKA) hebben aangetoond in grote, gerandomiseerde studies, mogen we niet vergeten dat er belangrijke verschillen zijn tussen de NOAC's onderling, wat een belangrijke rol speelt bij de keuze voor de juiste NOAC bij elke specifieke patiënt. Jan Steffel overliep enkele verschillen.

Metabolisme

Wat dikwijls vergeten wordt, is het verschil in absorptie en metabolisme van de NOAC's. Zo is de biologische beschikbaarheid van rivaroxaban zeer afhankelijk van inname met voeding, meer bepaald een stevige maaltijd, wat ook duidelijk aan de patiënt moet meegedeeld worden. Dit geldt niet voor de andere NOAC's. Beter gekend is het verschil in renale klaring en het belang van de nierfunctie bij de keuze van een NOAC. Dabigatran heeft de hoogste renale klaring (80 %), terwijl deze het laagste is bij apixaban (27 %). Waar de meesten onder ons renale klaring in het achterhoofd houden bij de keuze van een NOAC, is het verschil in levermetabolisme minder gekend. Zo is dabigatran niet afhankelijk van hepatisch metabolisme, terwijl de andere NOAC's afhankelijk zijn van het cytochroom P-metabolisme (edoxaban echter in zeer beperkte mate). De manier waarop de NOAC's worden gemetaboliseerd, wordt belangrijker als het gaat over interacties met andere geneesmiddelen, zeker gezien veel patiënten onder NOAC ook anti-aritmica innemen of polyfarmacie hebben. De richtlijn biedt mooie overzichtstabellen voor het metabolisme van de NOAC's en interacties.

Dosering

Een ander belangrijk element is dosering en de nood aan dosisreducties. NOAC's zouden moeten worden voorgeschreven aan de dosissen die bestudeerd werden tijdens de klinische studies. Als een patiënt niet aan de criteria voor reductie voldoet, moet deze met de volledige dosis behandeld worden. Er zijn echter patiënten die niet aan de strikte dosisreductiecriteria voldoen, maar waarbij de behandelende arts − terecht − wel bezorgd is over een verhoogd bloedingsrisico of over mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.

Bij deze moeilijkere casussen is het dus belangrijk na te denken over wat nu effectief bestudeerd werd in studies en dan ook effectief van toepassing is op de specifieke patiënt. Eerst en vooral moeten we het verschil maken tussen een 'gereduceerde dosis' en 'lage dosis'. Als we dabigatran als voorbeeld nemen, zien we dat in de RE-LY-trial² een 'hoge dosis' van 150 mg werd bestudeerd in vergelijking met een 'lage dosis' van 110 mg. Dit heeft echter niets te maken met dosisreductie. Bij rivaroxaban daarentegen, (ROCKET-AF-trial³), werd een dosis van 20 mg bestudeerd, met dosisreductie naar 15 mg bij patiënten met nierinsufficiëntie. Hier was dan weer geen sprake van een 'lage dosis'. Bij apixaban (ARISTOTLE-trial⁴) was er eveneens sprake van een 'dosisreductie' bij nierinsufficiëntie, hogere leeftijd en lager gewicht, en dus eveneens geen 'lage dosis'. Bij edoxaban (ENGAGE-AF TIMI⁵) ten slotte, werden zowel een hoge (60 mg) als lage dosis (30 mg) getest, evenals een gereduceerde dosis van beide armen (respectievelijk 30 mg en 15 mg). Wanneer deze beide armen echter grondig met elkaar vergeleken worden6, zien we een hoger strokerisico bij een lage dosis, maar ook een hoger bloedingsrisico bij een hoge dosis. Edoxaban is de enige NOAC waarbij deze vergelijking uitgebreid werd uitgevoerd en dus de enige waarvoor wetenschappelijke evidentie bestaat. Bij een erg hoog bloedingsrisico is het dus redelijk te opteren voor een lage dosis dabigatran of edoxaban, aangezien dit de enige zijn die waarbij lage dosissen getest werden, hoewel het gebruik van deze lage dosis nog steeds 'off-label' blijft. Zoals steeds moeten bij patiënten in dergelijke grijze zone de voor- en nadelen van een dosisaanpassing met de patiënt besproken worden.

Nier- en leverpathologie

Nierfunctie is een belangrijk aspect bij de keuze van (een dosis van) een NOAC. Gezien de hoge graad van renale klaring is dabigatran iets lastiger voor patiënten met nierinsufficiëntie en kan best een klaringsdrempel van 30 ml/min gebruikt worden om dabigatran te stoppen. Voor de andere NOAC's wordt een ondergrens van 15 ml/min gebruikt. Belangrijk is te onthouden dat de NOAC's nooit in een studie met elkaar werden vergeleken en dat voor patiënten met nierinsufficiëntie we dus enkel kunnen afgaan op verschillen in farmacokinetiek of subgroepanalyses om een NOAC te kiezen.

Wat betreft leverpathologieën: deze patiënten zijn meestal multi-morbide en hierbij is een multidisciplinaire aanpak aangewezen. Hoewel deze patiënten meestal een verhoogd bloedingsrisico hebben, zijn niet alle leverpatiënten per definitie ongeschikt voor NOAC's. De CHILD-score kan hierbij helpen. Zo zijn NOAC's geen probleem voor patiënten met CHILD A, kunnen ze mits enige voorzichtigheid worden gebruikt bij CHILD B (met uitzondering van rivaroxaban) en mogen patiënten met een CHILD C eigenlijk geen NOAC krijgen. De vraag blijft in dit laatste geval natuurlijk: wat is het alternatief? Multi-disciplinaire bespreking en frequente follow-up zijn in ieder geval aangewezen.

Een andere factor om rekening mee te houden is gewicht. Bij apixaban is lichaamsgewicht bijvoorbeeld een van de criteria om rekening mee te houden bij de dosisbepaling. Tussen 60 en 120 kg (en BMI tussen 17,5 en 40) kunnen NOAC's doorgaans veilig worden toegediend. Bij BMI hoger of lager dan deze waarden zijn er weinig wetenschappelijke data en moet enige voorzichtigheid in acht worden genomen. Bepaling van plasmaconcentraties of gebruik van een VKA kan een alternatief zijn, hoewel hierover eigenlijk ook niet echt evidentie bestaat.

Wat betreft de plasmaconcentraties moet worden opgemerkt dat dit geen streefwaarden zijn, maar dat het de waarden zijn die behaald werden tijdens de NOAC-studies. Bepalen van plasmaconcentraties valt te overwegen in het geval van een levensbedreigende bloeding, ischemisch CVA onder NOAC, urgente heelkunde, ernstige nierinsufficiëntie, over- of ondergewicht en multipel geneesmiddelen-interacties. Deze bepalingen gebeuren best enkel in ervaren centra. Echter, onthoud dat de grote meerderheid van de patiënten geen meting van plasmaspiegels nodig heeft!

De patiënt onder NOAC

Systemische anticoagulatie voor VKF is een chronische therapie, die in de meeste gevallen levenslang moet gecontinueerd worden. Deze behandeling is echter zeker geen statisch gegeven en risico's moeten steeds opnieuw worden ingeschat. Zeker nu de meeste patiënten op NOAC's staan in plaats van VKA, wordt dit al eens vergeten. Het is niet omdat INR niet meer opgevolgd moet worden, dat het stroke- of bloedingsrisico van de patiënt niet meer moet worden ingeschat. Ook de nierfunctie is een dynamisch gegeven en dosisaanpassingen over het verloop van tijd kunnen daarom nodig zijn.

Gregory Lip illustreerde dit met het levensverloop van een fictieve VKF-patiënt. Alles begint met de eerste keuze van de NOAC, wat eerder door Jan Steffel werd beschreven. De fictieve patiënt ondergaat een ablatie. Veel elektrofysiologen kiezen ervoor NOAC ononderbroken te continueren, waar anderen opteren om de ochtenddosis niet in te nemen en de NOAC te herstarten na het bekomen van een hemostase (in de lies). De richtlijn adviseert om het staken van de NOAC voorafgaand aan de procedure zo kort mogelijk te houden (12 tot 24 uur preprocedureel), zeker bij patiënten met hoog risico op CVA.

Ondertussen is onze fictieve patiënt enkele jaren verder en heeft hij een acuut coronair syndroom. De combinatie van antiplaquettaire therapie en anticoagulatie verhoogt het risico op bloeding − en zeker op intracerebrale bloeding − substantieel. De richtlijnen bieden een leidraad voor het starten en stoppen van deze therapie, zowel bij een acuut coronair syndroom als bij een geplande PCI. Bij (semi-)electieve procedures is het aangeraden om de NOAC 24 uur van tevoren te stoppen. Post-PCI wordt algemeen gestart met triple therapie, gedurende minstens 7 dagen (NOAC, acetylsalicylzuur en clopidogrel). Afhankelijk van het risico op enerzijds bloeding en anderzijds trombose (bv. complexe coronaire anatomie, voorgeschiedenis van PCI, …) kan geopteerd worden versneld over te gaan op duale therapie (meestal NAOC + clopidogrel) of triple therapie langer te continueren (tot 1 maand). Na 6 maanden tot 1 jaar kan dan worden overgegaan op NOAC in monotherapie.

Uiteraard kan de fictieve patiënt ook niet-cardiale urgenties tegenkomen in zijn leven. Dit brengt ons tot het correct en verantwoordelijk inschatten van het bloedingsrisico. Het doel is om hoogrisicopatiënten te identificeren, modificeerbare risicofactoren aan te pakken en een adequate follow-up te voorzien. Uiteraard is het bloedingsrisico, net als het strokerisico, een dynamisch gegeven. Hiervoor blijft de HAS-BLED-score nog steeds de best voorspellende score in vergelijking met andere scores zoals bv. de ORBIT-score, die dan ook niet worden aangeraden in de klinische praktijk. Gregory Lip benadrukte nogmaals dat een hoog bloedingsrisico geen reden is om geen NOAC te starten. Een hoge HAS-BLED-score is dus geen reden om niet te starten met een NOAC.

Laten we terugkeren naar onze patiënt die urgente heelkunde nodig heeft. Indien klinisch haalbaar, wordt de procedure best uitgesteld voor 12 tot 24 uur. Echter, in sommige gevallen is dat niet mogelijk gezien de urgente aard van de ingreep (bv. aortadissectie). Bij elke dergelijke patiënt onder NOAC zou pre-operatief steeds een controlebloedname moeten gebeuren, met controle van de volledige stolling (waaronder ook PT, aPTT anti-FXa, dTT, …). Bij ultra-urgente ingrepen of ernstige actieve bloedingen, kan geopteerd worden voor een antidotum volgens de voorgeschreven dosissen.

Perioperatief management van patiënten onder NOAC is afhankelijk van patiëntkarakteristieken (leeftijd, comorbiditeiten, strokerisico, …) en chirurgische factoren (bloedingsrisico, consequenties van bloeding, type anesthesie, …). Het is preprocedureel zeer belangrijk om het tijdstip te bepalen van de laatste inname van de NOAC en dit ook zo te documenteren voor het volledige team. Hierbij nog even een herinnering dat er geen bridging met heparine noodzakelijk is. Op basis van het bloedingsrisico kan een onderscheid worden gemaakt tussen procedures met een 'gering', 'laag' en 'hoog' risico. Zo kan de onderbrekingsduur van de NOAC bepaald worden. Opgelet, vergeet hierbij zeker niet de nierfunctie in rekening te brengen, aangezien patiënten met lagere nierfunctie een langer interval tussen laatste inname en de procedure nodig hebben. De aanbevolen intervallen bij de verschillende categorieën zijn terug te vinden in de richtlijn.

Referenties

1. Steffel, J., Collins, R., Antz, M. et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation, EP Europace, 2021, 23 (10), 1612-1676.
2. Connolly, S.J., Ezekowitz, M.D., Yusuf, S., Eikelboom, J., Oldgren, J. et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361 (12), 1139-1151.
3. Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J. et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (10), 883-891.
4. Granger, C.B., Alexander, J.H., McMurray, J.J. et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011, 365 (11), 981-992.
5. Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E. et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104.
6. Steffel, J., Ruff, C.T., Yin, O. et al. Randomized, Double-Blind Comparison of Half-Dose Versus Full-Dose Edoxaban in 14,014 Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2021, 77 (9), 1197-1207.