Verslag ATTR-CM-symposium

Inleiding

Het symposium werd ingeleid door Bharati Shivalkar: cardiale amyloïdose (CA) geeft aanleiding tot een restrictieve cardio myopathie die verwikkeld wordt door hartfalen en die gekenmerkt is door een sombere prognose. CA ontstaat door extracellulaire depositie van amyloïdfibrillen in het myocard. Er zijn meer dan 30 eiwitten die amyloïdose kunnen veroorzaken; monoklonale immunoglobuline lichte ketens, afkomstig van een abnormale klonale plasmacelpopulatie (AL) enerzijds en anderzijds het transporteiwit, transthyretine (ATTR) vormen samen de meest frequente oorzaken van CA. Tot voor kort was er geen etiologische behandeling voorhanden voor patiënten met ATTR-cardiomyo pathie (CM). Vooruitgang in de drie volgende onderzoeksgebieden heeft de laatste jaren geleid tot een aardverschuiving in de aanpak van ATTR-CM: progressie in cardiale beeldvorming, wat voor het eerst toelaat de diagnose van ATTR-CM op niet-invasieve wijze te stellen. Vervolgens toonden observationele studies aan dat er een substantiële onderdiagnose is van ATTR-CM in verschillende hartfalenpopulaties waardoor deze aandoening duidelijk minder zeldzaam voorkomt dan voorheen aangenomen werd. Ten slotte leidde onderzoek, gebaseerd op het ontrafelen van de onderliggende pathofysiologische mechanismen, tot het ontwikkelen van een oorzakelijke behandeling die significante impact heeft op de symptomatologie en de prognose van ATTR-CM en wat sinds september 2021 aanbevolen wordt als klasse IBbehandeling door de Europese Vereniging voor Cardiologie¹. Aansluitend werden de diagnostiek en behandeling van ATTR-CM besproken door resp. Fabian Knebel en Thibaud Damy. Steven Droogmans verduidelijkte de terugbetalingscriteria voor tafamidis in België.

Patient cases: how to diagnose a patient with ATTR-CM from a multidisciplinary approach (MD approach)

Sinds 2008 zien we een exponentiële toename van de incidentie van de zogenaamde wildtype-vorm van ATTR-CM (wtATTR-CM) naast een minder uitgesproken toename van de hereditaire vorm van ATTR-CM (hATTR-CM). Het gaat hierbij voornamelijk om oudere patiënten vanaf de 7de levensdecade met een werkdiagnose van hypertrofe cardiomyopathie.

In 2021 publiceerde de Europese werkgroep voor myocard- en pericardziekten een diagnostisch algoritme dat onder meer door gebruik van botscintigrafie en biochemische screening naar een paraproteïne toelaat een niet-invasieve zekerheidsdiagnose te stellen van CA² (figuur 1 + 2). In het geval van een klinisch vermoeden van CA aan de hand van symptomen en klinische tekens - 'rode vlaggen' - in combinatie met aanwijzingen bij elektrocardiografie (ecg) of beeldvorming (echocardiografie of kernspintomografie) wordt best een botscintigrafie met computertomografie uitgevoerd ter detectie van ATTR-CM (peruginigraad 2 of 3 opstapeling van de bottracer in het myocard), steeds in combinatie met serum- en urine-eiwitelektroforese en immunofixatie en bepaling van de verhouding van vrije lichte ketens in het serum ter exclusie van een paraproteïne. Een (myocard)biopsie is enkel nog nodig bij aanwezigheid van een paraproteïne met negatieve botscan, wanneer er niet-invasieve aanwijzingen zijn voor zowel ATTR-CM als AL-CM, en bij lage opname van de bottracer bij scintigrafie (peruginigraad 1).

Bij een patiënt met hartfalen met bewaarde ejectiefractie en/of een wanddikte van het linkerventrikel > 11 mm moet niet alleen een aortaklepstenose of hypertensief hartlijden uitgesloten worden, maar moet ook gedacht worden aan CA, a fortiori wanneer de patiënt ouder is dan 65 jaar. Ook bij intolerantie aan standaard hartfalentherapie zoals ACE-inhibitoren of bètablokkers, bij orthopedische afwijkingen zoals carpaletunnelsyndroom (CTS), lumbale spinaalkanaalstenose, spontane ruptuur van de bicepspees en bij knie- en heuparthroplastie in combinatie met een verdikte spierwand moet aan CA gedacht worden. Meestal verloopt er een aantal jaren tussen de diagnose van CTS en het optreden van klinisch hartfalen. Ten slotte zijn er ook enkele neurologische afwijkingen die de diagnose van CA doen vermoeden: polyneuropathie, autonome neuropathie en onverklaard gewichtsverlies in combinatie met gastro-intestinale symptomen.

Naast microvoltage worden ook vaak geleidingsstoornissen en (pseudo-) Q-golven in afwezigheid van transmurale necrose gezien op het standaard ecg. Zeer hoge waarden van natriuretische peptiden bij patiënten met concentrische hypertrofie en normale ejectiefractie kunnen tenslotte op CA wijzen. Echocardiografie geniet de voorkeur als eerste onderzoek bij de diagnostische uitwerking: hierbij kan naast LVH een abnormale longitudinale functie gedetecteerd worden door deformatiebeeldvorming (speckle tracking) waarbij een typisch beeld van verlies van longitudinale functie in de basale en midsegmenten optreedt met behoud van de longitudinale functie in de apicale segmenten (zogenaamde apical sparing). Deformatiebeeldvorming van het linkerventrikel genereert bovendien ook prognostische informatie en kan ook bij neerslag van amyloïdfibrillen afwijkingen aantonen in het linkeratrium.

Ook kleplijden of pericardeffusies kunnen een manifestatie zijn van CA. Bij pericardiale effusie is de prognose bijzonder infaust als deze optreedt in combinatie met een pleurale effusie. Ook oudere patiënten die verwezen worden voor een aortaklepvervanging hebben vaak CA (tot 1 op 8 patiënten). Meestal gaat het om patiënten met paradoxale ernstige aortaklepstenose met een laag slagvolume, lage gradiënt en bewaarde ejectiefractie. Of aortaklepvervanging de aandoening kan modificeren en de prognose kan verbeteren, is onderwerp van onderzoek.

Long term evidence data tafamidis clinical experience & multidisciplinary approach

Algemene maatregelen

Het acronym CHAD-STOP (Conduction and rhythm disorders prevention, High Heart rate maintenance, Anticoagulation, Diuretic agents and STOP bètablokkers, calciumantagonisten en digoxine) vat bondig de algemene richtlijnen voor de behandeling van ATTR-CM samen. Algemeen kan gesteld worden dat niet alle medicaties die klassiek gebruikt worden bij hartfalen aangewend kunnen worden bij de patiënt met ATTR-CM. Door amyloïdinfiltratie ontwikkelen deze patiënten immers een restrictieve cardiomyopathie waardoor de vulling van het linkerventrikel gecompromitteerd wordt. Hierdoor kan de preload onvoldoende toenemen waardoor het hartdebiet enkel kan stijgen door een versnelling van de hartslag. Bètablokkers en calciumantagonisten die de hartslag vertragen zijn dan ook uit den boze en moeten gestopt worden. Ook moet voorzichtig worden omgesprongen met ACE-inhibitoren en diuretica wegens een verhoogde kans op hypotensie door de vaak aanwezige autonome disfunctie.

Bij ritmestoornissen is amiodaron eerste keuze. Met digoxine moet men oppassen door verhoogde kans op toxiciteit door binding met de amyloïdfibrillen. Gezien het verhoogde trombo-embolisch risico, zelfs bij sinusritme, ligt de drempel om anticoagulatie op te starten laag, zeker wanneer supraventriculaire ritmestoornissen aanwezig zijn en/of er een voorgeschiedenis is van systemische embolen en of bij aanwezigheid van intracardiaal thrombus. Amyloïdosepatiënten hebben een sterk verhoogd risico op geleidingsstoornissen. Daarom wordt ook liberaler omgesprongen met de indicatie voor pacing en adviseren sommigen zelfs pacemakerimplantatie bij patiënten met eerstegraads AV-blok, niet verklaarbare syncopes en een vertraagde infra-hisgeleiding tijdens elektrofysiologisch onderzoek.

Specifieke therapie: tafamidis

ATTR-ACT-trial

Het teveel aan transthyretine kan theoretisch op verschillende manieren bestreden worden. De recente Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial 'ATTR-ACT' betekende echter een doorbraak en zorgde ervoor dat tafamidis voorlopig de enige FDA-goedgekeurde therapie is voor ATTR-CM³. Tafamidis verhindert de dissociatie van de tetrameren van het transthyretine, waardoor het amyloïd niet neer kan slaan in de organen en het ook sneller geëlimineerd wordt. In de ATTR-ACT-trial werden amyloïdosepatiënten gerandomiseerd in een groep die placebo kreeg, een groep die 20 mg en een groep die 80 mg tafamidis kreeg, dit in een 1:2:2 ratio³. Het primaire eindpunt van de studie was globale mortaliteit en cardiovasculairgerelateerde hospitalisaties. Gebruik makende van de finkelstein-schoenfeldmethode, toonde deze ATTR-ACT-trial aan dat in patiënten met zowel de hereditaire als niet-hereditaire vorm tafamidis de overleving verbetert en het aantal cardiovasculairgerelateerde hospitalisaties vermindert. De levenskwaliteit van de patiënten verbeterde zoals bleek uit de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary Score (KCCQ-OS) en uit de minder snelle achteruitgang van de 6 minutenwandeltest (6MWT). De gunstige klinische effecten werden gezien na 18 maanden en waren het meest uitgesproken wanneer de medicatie vroegtijdig in het verloop van de ziekte werd toegediend.

Tafamidis: hoge vs. lage dosis

LTE ATTR-ACT-trial

In de ATTR-ACT-studie bleek een directe vergelijking tussen tafamidis 80 met 20 mg statistisch niet mogelijk gezien het beperkt aantal patiënten in elke groep. De hogere dosis (80 mg) werd gebruikt omdat deze het TTR bijna maximaal stabiliseert. In het verleden werden bij gezonde vrijwilligers dosissen tot 400 mg tafamidis eenmalig toegediend. Ondanks een steady state concentratie 7,5 maal hoger dan verwacht, resulteerde dit niet in nevenwerkingen. Voorts werd aangetoond dat het pharmacobiologisch profiel van een eenmalige dosis 'tafamidis 61 free acid' identiek was aan inname van 4 pillen van 20 mg 'tafamidis meglumine'. Aangezien een eenmalige dagdosis de compliantie verbetert, wordt dan ook in de dagdagelijkse praktijk geopteerd voor de 'tafamidis 61 free acid' vorm.

De Long Term Extension ATTR-ACT-studie leverde meer informatie aan over de werkzaamheid van tafamidis 20 vs. 80 mg/dag⁴. In deze studie werden de patiënten van de ATTR-ACT-studie die placebo kregen opnieuw gerandomiseerd naar een groep die tafamidis 20 vs. 80 mg kregen. Dankzij het hoger aantal patiënten en de langere behandelingsperiode kon aangetoond worden dat niettegenstaande het meer gevorderde stadium van de amyloïdose de 80 mg tafamidisgroep het beter deed dan de 20 mg tafamidisgroep, met een significante relatieve reductie van 30 % in mortaliteit en een minder snelle toename van biomarkers zoals NT-proBNP en troponine, die de progressie van de aandoening monitoren. Dit verschil blijft significant ook na correctie voor leeftijd, NT-proBNP en 6MWT.

Tafamidis: Real World Evidence (RWE)

Ook RWE-studies bevestigen het gunstige effect van tafamidis. In een observationele studie van 908 ATTR-patiënten (605 wildtype, 303 hereditair) werd 80 % van de patiënten die voldeed aan de inclusiecriteria van de ATTR-ACT-trial opgestart met tafamidis. 8 % kwam niet in aanmerking vanwege te ver gevorderd NYHA-klasse 4 hartfalen, 12 % was niet ziek genoeg voortgaande op de NYHA-klasse (NYHA 1) en/of NT-proBNP-spiegels (< 600 pg/ml). De impact op overleving, 6MWT en KCCQ-OS was identiek aan wat geobserveerd werd in de dubbelblinde, gerandomiseerde ATTR-ACT-studie. Propensity score matching toonde bovendien aan dat niet alleen ATTR-amyloïdosepatiënten met een overwegend cardiaal, maar ook die met een neurologisch en gemengd cardiaal/ neurologisch fenotype baat hebben bij de therapie. Een andere Franse RWE-studie toonde aan dat door de verbeterde diagnostiek en de meer systematische screening het aantal nieuwe patiënten met ATTR-amyloïdose met 24,1 %/jaar steeg, wat resulteerde in een incidentie die driemaal hoger is in 2017 vergeleken met 2011. In deze studie waren de patiënten gemiddeld 79 jaar. 67 % van hen waren mannen. Opmerkelijk is dat de meer systematische screening niet alleen leidde tot een toename in incidentie van het aantal gedetecteerde patiënten maar dat door vroegtijdigere detectie patiënten minder ziek waren, wat de snelle start van de therapie ten goede komt.

Hoe cardiale amyloïdose opvolgen?

In het laatste deel van zijn uiteenzetting weidde Thibaud Damy uit over de optimale opvolging bij CA. Aan de hand van klinische en functionele parameters, evolutie in biomarkers, ecg-veranderingen en beeldvorming kan progressie van de ziekte in kaart worden gebracht waarbij minimaal 1 parameter in elke categorie (figuur 3) aanwezig moet zijn om van progressie te kunnen spreken². Er bestaan ook verschillende scores die hetzij gebaseerd zijn op hs-troponine en NT-proBNP (Mayo-score), hetzij op eGFR en NT-proBNP (NAC-score), hetzij op een combinatie van de Mayo- en NAC-score, hoeveelheid diuretica per dag en/of NYHA-klasse, die toelaten de progressie en de overlevingskans beter in te schatten. In de recente expert consensus paper van de ESHF wordt dan ook gepostuleerd om deze scores elke 6 à 12 maanden te bepalen om progressie tijdig te kunnen opsporen²

Besluit

Betere diagnostiek zorgt voor een snellere en daarom ook vroegtijdigere diagnose van ATTR-CM. Tafamidis slaagt erin het amyloïd te stabiliseren, verhoogt hiermee de overleving en vermindert de hospitalisaties. De meeste ATTR-CM-patiënten hebben baat bij deze therapie waarbij de beste effecten gezien worden wanneer de therapie vroegtijdig gestart wordt.

Referenties

1. McDonagh, T.A. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42, 3599-3726.
2. Garcia-Pavia, P. et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail, 2021, 23 (4), 512-526.
3. Maurer, M.S. et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2018, 379 (11), 1007-1016.
4. Damy, T. et al. Efficacy and safety of tafamidis doses in the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT) and long-term extension study. Eur J Heart Fail, 2021, 23 (2), 277-285.