Presentatie

Michele Brignole (Lavagna, Italië) stelde de langverwachte resultaten van de APAF-CRT-studie voor op een van de ESC Hotlinesessies. Deze werden gelijktijdig gepubliceerd in het European Heart Journal¹. In deze studie werd een pace-and-ablate-strategie middels CRT vergeleken met strikte farmacologische frequentiecontrole bij patiënten met permanente voorkamerfibrillatie en gevorderd hartfalen.

Bij patiënten met voorkamerfibrillatie en hartfalen dragen zowel de snelheid als onregelmatigheid van de hartslag bij aan symptomen en mogelijk ook aan prognose.² Een atrioventriculaire junctie (AVJ) ablatie vertraagt de hartslag en maakt deze regelmatig met als gevolg een gunstig effect op symptomatologie en levenskwaliteit. Om de permante derde graads AV block op te vangen wordt voordien doorgaans een VVI-pacemaker geïmplanteerd. Permante pacing ter hoogte van het rechterventrikel kan echter leiden tot ventriculaire dyssynchronie waardoor de positieve effecten van deze pace-and-ablate-strategie worden tenietgedaan.³ Deze 'onfysiologische' pacing in het rechterventrikel kan worden tegengegaan door het gebruik van biventriculaire pacing middels cardiale resynchroni satietherapie (CRT).⁴

De APAF-CRT-studie was een Europese multicentrische, prospectieve, gerandomiseerde studie bij patiënten met sterk symptomatische voorkamerfibrillatie en een smal QRS, die in twee fases verliep. De resultaten van de morbiditeitsfase werden reeds in het verleden gepresenteerd: het gebruik van AVJ ablatie na CRT-implantatie verminderde de hospitalisaties door hartfalen en verbeterde hartfalensymptomen in vergelijking met een farmacologische frequentiecontrolestrategie in een populatie van oudere patiënten met permanente voorkamerfibrillatie en smal QRS na 2 jaar follow-up.⁵ De resultaten van de morta liteitsfase worden hier besproken.

De mortaliteitsfase van de studie werd uitgevoerd in 11 Europese centra in de periode van oktober 2014 tot december 2020. Patiënten werden opgevolgd gedurende maximum 4 jaar. De inclusiecriteria bestonden uit patiënten met ernstig symptomatische, permante voorkamerfibrillatie (> 6 maanden), die werden beschouwd als ongeschikt voor klassieke ablatie voor voorkamerfibrillatie (pulmonaalvenenisolatie [PVI]) of waarbij PVI niet succesvol bleek én smal QRS (≤ 110 ms) hadden én tenminste eenmaal werden gehospitaliseerd voor hartfalen in het afgelopen jaar.

Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar AVJ ablatie met CRT (interventie of ablatie + CRT-studiearm) of optimaal farmacologische frequentiecontrole (controle of medicatiestudiearm). In deze laatste groep werd gestreefd naar een rusthartslag van < 110 bpm. In beide studiearmen kon een ICD worden geïmplanteerd als dit aangewezen was volgens de huidige richtlijnen. Het primaire eindpunt was sterfte door alle oorzaken. Het secundaire eindpunt was een gecombineerd eindpunt en bestond uit sterfte door alle oorzaken of hospitalisatie voor hartfalen. De eindpunten werden geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe.

In totaal werden 140 patiënten gerandomiseerd (figuur 1). Hiervan werden uiteindelijk 133 patiënten geïncludeerd voor analyse: 63 patiënten in de ablatie + CRT-studiearm en 70 patiënten in de medicatiestudiearm. Patiënten uit beide studiegroepen hadden vergelijkbare karakteristieken: ongeveer de helft was van het mannelijke geslacht, de gemiddelde leeftijd lag rond de 73 jaar en ongeveer 2/3 van de patiënten had NYHA ≥ III-symptomatologie. De gemiddelde linkerventrikelejectiefractie bedroeg 41 % en iets minder dan de helft van de patiënten had een linkerventrikelejectiefractie ≤ 35 %. Er werd niet vermeld welk percentage van de patiënten hartfalen met bewaarde linkerventrikelejectiefractie (HFpEF) of hartfalen met mild verminderde linkerventrikelejectiefractie (HFmrEF) hadden. Ongeveer 1/10 van de patiënten in beide studiearmen onderging een PVI ablatie in het verleden.

Na een optimisatieperiode bedroeg de mediane hartslag 70 bpm (IQR 70 - 75) in de ablatie + CRT studiearm en 82 bpm (IQR 65 - 90) in de medicatiestudiearm (p = 0,003). De proportie patiënten die behandeld werden met digoxine was vergelijkbaar in beide studiearmen voor de optimalisatieperiode, maar hoger in de medicatiestudiearm na de optimalisatieperiode (32% vs. 60 %, p < 0,001).

Het is belangrijk om te benadrukken dat er een crossover plaatsvond van 18 patiënten uit de medicatiestudiarm (26 %). Hiervan werden 16 patiënten gehospitaliseerd wegens hartfalen en volgens het studieprotocol konden deze patiënten vervolgens toch AVJ ablatie en CRT-implantatie ondergaan. De andere 2 patiënten ondergingen AVJ ablatie en CRT-implantatie op advies van de behandelende arts. Volgens het intention-to-treat-principe werden deze patiënten geanalyseerd in de medicatiestudiearm.

De mediane opvolgingsduur was 29 maanden. Het primaire eindpunt (sterfte door alle oorzaken) werd bereikt in 7 patiënten (11 %) van de ablatie + CRT-studiearm en in 20 patiënten (29 %) van de medicatiestudiearm (HR 0,26, 95 % CI 0,10 - 0,65, p = 0,004). De geschatte kans op overlijden was respectievelijk 5 % vs. 21 % na 2 jaar en 14 % vs. 41 % na 4 jaar. Dit komt overeen met de volgende indrukwekkende resultaten: relatieve risicoreductie 74 %, absolute risicoreductie 27% en number needed to treat van 3,7 (figuur 2). Ook het secundaire eindpunt (sterfte door alle oorzaken of hospitalisatie wegens hartfalen) bleek significant te verschillen: 18 patiënten (29 %) in de ablatie + CRT-studiearm en 36 patiënten (51 %) in de medicatiestudiearm (HR 0,40, 95 % CI 0,22 - 0,73, p = 0,002) bereikten het secundaire eindpunt tijdens de opvolging.

De resultaten met betrekking tot het primaire eindpunt (sterfte door alle oorzaken) waren bovendien vergelijkbaar in patiënten met een linkerventrikelejectiefractie ≤ 35 % (HR 0,34, 95 % CI 0,06 - 1,92, p = 0,22) en > 35 % (HR 0,27, 95 % CI 0,08 - 0,84, p = 0,024). Post-hoc analyse toonde verder eenzelfde behandelingseffect in verschillende subgroepen op basis van leeftijd, geslacht, BMI, hartslagfrequentie, specifieke symptoom score (SSS), coronairlijden en NYHA-klasse.

Michele Brignole besloot met de volgende conclusies: een frequentiecontrolestrategie middels CRT-implantatie en AVJ ablatie verlaagt de mortaliteit bij patiënten met permante voorkamerfibrillatie en smal QRS in vergelijking met een strikte farmacologische frequentiecontrolestrategie. Dit voordeel werd zowel bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie van ≤ 35 % als bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie van > 35 % gezien. Dit is vermoedelijk te verklaren door de combinatie van strikte frequentiecontrole en het regelmatig maken van het hartritme door AVJ ablatie en biventriculaire pacing dat de negatieve effecten van rechterventrikelpacing tegengaat. De resultaten van de APAF-CRT-studie schuiven deze strategie naar voren als een eerstelijnstherapie bij patiënten met permanente voorkamerfibrillatie en smal QRS die reeds werden gehospitaliseerd voor hartfalen.

Nabespreking

De studie werd zeer positief onthaald tijdens de nabespreking door het ESC-panel. Michael Glikson (Jerusalem, Israël) benadrukte dat de APAF-CRT-studie voor de eerste keer een overlevingsvoordeel aantoonde van een pace (middels CRT) en ablate (middels AVJ ablatie) strategie in deze patiëntenpopulatie in vergelijking met een strikte farmacologische frequentiecontrolestrategie, dankzij een langere follow-up duur dan voorgaande studies. Deze strategie werd in verschillende centra reeds gebruikt, maar deze studie biedt nu een sterk argument om deze aanpak te rechtvaardigen.

De positieve resultaten van de APAF-CRTstudie bleken onafhankelijk van de baseline linkerventrikelejectiefractie. De auteurs van de studie vermeldden echter niet hoeveel patiënten HFpEF of HFmrEF hadden en het is dan ook niet duidelijk of de resultaten ook betrekking hebben op deze patiëntenpopulatie. Dit is een relevante vraag vermits tijdens het opstellen van de gloednieuwe pacingrichtlijnen discussie bestond of er een linkerventrikelejectiefractie-limiet bestond waarboven CRT niet is vereist na AVJ ablatie. De richtlijnen bevelen enerzijds CRT aan als eerste keuze bij patiënten met een indicatie voor AVJ ablatie en een lage linkerventrikelejectiefractie, anderzijds kreeg pacing ter hoogte van het rechterventrikel een hogere aanbeveling dan CRT (klasse IIa versus klasse IIb) bij patiënten met een indicatie voor AVJ ablatie en een bewaarde linkerventrikelejectiefractie.⁶ Verder onderzoek naar de HFpEFpatiënten populatie is dan ook vereist. Ondertussen is er ook meer en meer aandacht voor conduction tissue pacing. Een APAF-CTP-studie lijkt dan ook een mooie vervolgstudie voor de toekomst.

Referenties

1. Brignole, M., Pentimalli, F., Palmisano, P., Landolina, M., Quartieri, F., Occhetta, E. et al. AV junction ablation and cardiac resynchronization for patients with permanent atrial fibrillation and narrow QRS: the APAF-CRT mortality trial. Eur Heart J, 2021.
2. Maisel, W.H., Stevenson, L.W. Atrial fibrillation in heart failure: epidemiology, pathophysiology, and rationale for therapy. Am J Cardiol, 2003, 91 (6A), 2D-8D.
3. Vernooy, K., Dijkman, B., Cheriex, E.C., Prinzen, F.W., Crijns, H.J. Ventricular remodeling during long-term right ventricular pacing following His bundle ablation. Am J Cardiol, 2006, 97 (8), 1223-1227.
4. Brignole, M., Botto, G., Mont, L., Iacopino, S., De Marchi, G., Oddone, D. et al. Cardiac resynchronization therapy in patients undergoing atrioventricular junction ablation for permanent atrial fibrillation: a randomized trial. Eur Heart J, 2011, 32 (19), 2420-2429.
5. Brignole, M., Pokushalov, E., Pentimalli, F., Palmisano, P., Chieffo, E., Occhetta, E. et al. A randomized controlled trial of atrioventricular junction ablation and cardiac resynchronization therapy in patients with permanent atrial fibrillation and narrow QRS. Eur Heart J, 2018, 39 (45), 3999-4008.
6. Glikson, M., Nielsen, J.C., Kronborg, M.B., Michowitz, Y., Auricchio, A., Barbash, I.M. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J, 2021, 42 (35), 3427-520.