Patiënten met een secundaire mitralisklepinsufficiëntie kennen een slechte prognose, enerzijds door het onderliggende hartfalen, anderzijds door de ernst van de mitralisklepinsufficiëntie. Sinds de publicatie van de COAPT (Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients With Functional Mitral Regurgitation), biedt de percutane behandeling van de mitralisklepinsufficiëntie aan deze patiënten een nieuw perspectief. Een optimale selectie van de kandidaten die hiervoor in aanmerking komen is echter cruciaal. Dit artikel geeft een overzicht van de recente literatuur en richtlijnen rond de transcatheter edge-toedge repair (TEER) bij secundaire mitralisklepinsufficiëntie.

De prevalentie van chronisch hartfalen (CHF) neemt van jaar tot jaar toe en bedraagt momenteel 1-2 % van de volwassen bevolking. Ongeveer een derde van de patiënten met CHF ontwikkelt een matige tot ernstige secundaire mitralisklepinsufficiëntie (sMI) en bij gehospitaliseerde patiënten loopt dat zelfs op tot 50 %. Cijfers van de Mayo Clinic tonen aan dat sMI tweemaal vaker voorkomt dan primaire MI (pMI) en dat deze vaker te wijten is aan linkerventrikel (LV) remodellering dan aan linkeratrium (LA) remodellering¹.

In tegenstelling tot pMI is bij sMI de klepinsufficiëntie niet de oorzaak maar het gevolg van LV-dilatatie en -disfunctie. De behandeling bij pMI is dan ook gericht op een reparatie of vervanging van de klep, aangezien dit curatief is voor de patiënt. Bij sMI moet alle aandacht gaan naar de behandeling van het onderliggende hartfalen. Of een behandeling van de klep zelf een bijkomend voordeel biedt, is al lang een onderwerp van discussie. In de praktijk zien we dat slechts 3-4 % van de patiënten met sMI uiteindelijk klepheelkunde zullen ondergaan, terwijl een derde van deze patiënten een ernstige sMI vertoont. Klepheelkunde bij patiënten met LV-disfunctie en geïsoleerde ernstige sMI gaat immers gepaard met een hoge peroperatieve mortaliteit en studies konden tot op heden geen prognostisch voordeel van klepchirurgie aantonen. Ernstige sMI blijft een goede indicatie voor klepheelkunde, als de patiënt concomitante chirurgie nodig heeft, bijvoorbeeld een coronaire bypassoperatie of andere klepheelkunde zoals een aortaklepvervanging^2,3 (tabel 1). De aanbeveling in deze setting is voornamelijk gebaseerd op observationele studies waarbij een reducerende anuloplastie werd verricht. Het probleem met anuloplastie is het risico op recidief van de mitralisklepinsufficiëntie op middellange termijn. Een gerandomiseerde studie die mitralisklepvervanging onderzocht ten opzichte van mitralisklepplastie bij patiënten met een ischemische MI toonde een beter operatief succes en minder hospitalisaties voor hartfalen, maar dit ging ten koste van een verhoogde peroperatieve mortaliteit. De ACC/ AHA-richtlijnen geven een aanbevelingsklasse IIb level of evidence (LOE) B voor chorda-sparende mitralisklepvervanging en een aanbevelingsklasse IIa LOE B voor reducerende anuloplastie in de setting van concomitante CABG³. Bijkomende chirurgische technieken ter hoogte van het subvalvulaire apparaat kunnen noodzakelijk zijn om het succes van een anuloplastie te garanderen.

Het belangrijkste mechanisme voor sMI bij LV-disfunctie is een geometrische verplaatsing van de papillaire spieren, waarbij een verhoogde tractie ontstaat op deklepblaadjes. Een onevenwicht tussen de trekkracht en sluitkracht leidt tot 'tenting' van de klepblaadjes waarbij vaak een defect ontstaat ter hoogte van de coaptatielijn. Op termijn ziet men ook een fibrotische ombouw van de klepblaadjes door stimulatie van transformerende groeifactor-bèta (TGF-ß). In tegenstelling tot bij primair reumatisch/toxisch kleplijden, vertonen de klepblaadjes enkel een restrictieve beweging tijdens de systole (carpentierclassificatie IIIb). Een belangrijke tenting verlaagt de kans op succesvol herstel met anuloplastie en is een van de redenen waarom een mitralisklepprothese geïndiceerd kan zijn.

Als de sMI voornamelijk te wijten is aan LA-remodellering (ook wel secundaire atriale MI genoemd) zien we voornamelijk een coaptatiedefect ter hoogte van de klepblaadjes ontstaan door dilatatie en disfunctie van de mitralisklep anulus. Deze patiënten hebben vaak onderliggend hartfalen met bewaarde LV-functie (HFpEF) of persisterende voorkamerfibrillatie⁴. De mobiliteit van de klepblaadjes is bij deze vorm van sMI meestal bewaard (carpentierclassificatie I). Recente data benadrukken het belang van ritmecontrole, behandeling van het onderliggende hartfalen en zo nodig anuloplastie bij therapieresistente patiënten⁵. Prospectieve studies die in deze setting het nut van chirurgie aantonen ontbreken echter nog. Ook de plaats van percutane interventies bij atriale MI moet nog onderzocht worden.

Een sMI die voornamelijk ontstaat als gevolg van LV-remodellering zien we vooral bij patiënten met hartfalen en gedaalde of licht gedaalde LV-functie (HF(m)rEF). Deze patiënten zijn meestal jonger dan de patiënten met HFpEF en als de MI ernstig is moet het risico van een klepoperatie besproken worden. Sowieso moeten deze patiënten eerst optimaal medisch behandeld worden en is de eerste stap gericht op adequate decongestie en optitratie van de medicatie.

Alle medische behandelingen die door de huidige richtlijnen worden aanbevolen bij patiënten met HFrEF hebben immers een gunstig effect op de remodellering van het LV. ACE-inhibitoren, bètablokkers, mineralocorticoïdenreceptorblokkers, diuretica, maar ook de nieuwe generatie geneesmiddelen zoals sacubitril/valsartan en SGLT2-inhibitoren verminderen de LV-remodellering en kunnen de ernst van de MI doen afnemen^2,6-8. De nieuwe ACC/AHA-richtlijnen geven een aanbeveling van klasse I LOE A aan de medische therapie⁹. Belangrijk hierbij is dat de behandeling tot de maximaal getolereerde dosis wordt opgedreven. Dit gebeurt nog te weinig in de dagelijkse praktijk en een doorverwijzing naar een hartfalencentrum is dan ook vaak nuttig. Ook cardiale resynchronisatietherapie (CRT) bij patiënten met een breed linkerbundeltakblok heeft een duidelijk effect op sMI, enerzijds onmiddellijk door de resynchronisatie zelf, anderzijds op langere termijn door de reverse-remodellering¹⁰.

Sinds de goedkeuring door de FDA van de MitraClip voor de behandeling van patiënten met primaire MI zijn er wereldwijd al duizenden patiënten met secundaire MI behandeld met MitraClip. De registers tonen aan dat de transcatheter edgeto- edge repair (TEER) gepaard gaat met een verbetering van de symptomen van hartfalen, als er een goede reductie van de sMI wordt bereikt (minstens < 2+/4). De goedkeuring en terugbetaling van de MitraClip voor sMI is er gekomen na de publicatie van twee gerandomiseerde studies, die het effect en de veiligheid van TEER hebben onderzocht^11,12. De procedure toonde in beide studies een significante en duurzame reductie van de ernst van de sMI. De MITRA-FR kon echter geen gunstig effect aantonen van TEER bovenop medische therapie, ten opzichte van enkel medische therapie, op het gecombineerde primaire eindpunt (hospitalisaties voor hartfalen en mortaliteit) na 1 en 2 jaar follow-up11,13. De COAPT-studie daarentegen toonde een uitgesproken reductie in het primaire eindpunt (hospitalisaties voor hartfalen) en in de verschillende secundaire eindpunten (waaronder totale sterfte, levenskwaliteit en NYHA-klasse) na 2 en 3 jaar follow-up^12,14. In de COAPT-studie dienden slechts 6 patiënten gedurende 2 jaar behandeld te worden met MitraClip om 1 sterfgeval te vermijden (NNT = 6).

Deze opmerkelijke discrepantie in studieresultaten hebben de voorbije jaren geleid tot een uitgebreid debat. Een overzicht van de voornaamste bevindingen zijn beschreven in een recente Joint Position Paper van de ESC¹⁵. Het is duidelijk dat in de COAPT-studie patiënten veel strenger werden geselecteerd o.a. naar comorbiditeiten en de respons op medische therapie. In de MITRA-FR was verdere optitratie van de medicatie bijvoorbeeld mogelijk tijdens de studie. Het gevolg was dat er in de MITRA-FR een vergelijkbare verbetering was van de NYHA-klasse in de met TEER behandelde groep en in de controlegroep. In de COAPT-studie was een centraal selectiecomité betrokken bij de selectie en inclusie van de patiënten. Patiënten moesten niet enkel therapie-refractaire, ernstige sMI hebben, maar ook werden een sterk gedilateerd LV (eindsystolische LV-diameter > 70 mm), een matige tot ernstige rechterventrikel (RV) disfunctie en irreversibele pulmonale hypertensie met geschatte PAPS > 70 mmHg, als exclusiecriteria gehanteerd (tabel 2).

Een ander belangrijk punt dat de verschillen in de studieresultaten kan verklaren is de definitie van de ernst van de sMI. De MITRA-FR gebruikte de in 2017 gepubliceerde ESC-criteria voor ernstige sMI en includeerde dus patiënten met een effectief regurgiterend oppervlakte (ERO) ≥ 0,2 cm² of regurgiterend volume (RV) ≥ 30 ml16. De COAPT-studie gebruikte de criteria van de American Society of Echocardiography en includeerde patiënten met een ERO ≥ 0,3 cm² of RV ≥ 45 ml¹⁷. Bovendien was de mate van dilatatie van het LV minder uitgesproken in de COAPT-studie. Het gevolg is dat ondanks de vergelijkbare LV-ejectiefractie in beide studies de gemiddelde ERO 30 % hoger en het gemiddelde LV-einddiastolisch volume 25 % lager lag in de COAPT-studie. Dit heeft geleid tot het beruchte concept van disproportionele ernstige sMI, beschreven door Paul Grayburn en Miltorn Packer¹⁸. Zij zijn van mening dat het verschil in Proportionality Index (PI), waarbij het ERO genormaliseerd wordt naar het LV-einddiastolisch volume, de resultaten tussen de twee studies zou kunnen verklaren. Het is inderdaad zo dat een ERO van 0,3 cm² niet hetzelfde betekent in een normaal als in een gedilateerd LV. Een PI < 0,13 mm²/ml zoals het geval was in de MITRA-FR zou impliceren dat de MI niet ernstig genoeg was om voordeel te halen uit een TEER-procedure. In de COAPT-studie was deze PI bijna tweemaal hoger dan in de MITRA-FR-studie (0,21 t.o.v. 0,11 mm²/ ml), wat suggereert dat de MI ernstiger was dan men zou verwachten op basis van de LV-dilatatie alleen. Hoewel dit concept plausibel klinkt, moet het nog prospectief gevalideerd worden. Tot op heden hebben retrospectieve analyses van de data van beide studies, alsook van andere observationele studies, niet kunnen aantonen dat deze PI predictief was voor een betere outcome^19-21. Een belangrijke boodschap die samenhangt met dit concept is dat men zich niet mag baseren op één enkele echografische parameter (zoals ERO) om te oordelen of een sMI ernstig is, maar dat een multiparametrische benadering met evaluatie van de kwalitatieve en (semi-)kwantitatieve parameters essentieel is²².

TEER voor geïsoleerde ernstige sMI krijgt op basis van de COAPT-studie een aanbeveling klasse IIa LOE B in de nieuwe ACC/AHA- en ESC/EACTS-richtlijnen voor behandeling van kleplijden (tabel 1). TEER is in tegenstelling tot chirurgie een laagrisicoprocedure. Het spreekt voor zich dat de beste resultaten behaald worden als de patiënten voldoen aan de COAPT in- en exclusiecriteria (tabel 2). Belangrijk is de aanpassing van de definitie van een ernstige sMI in de nieuwe 2021 ESC-richtlijnen (tabel 3). Inderdaad, bij de kwantificatie van de sMI zal men nu dezelfde cut-off-waarden hanteren als voor pMI (ERO ≥ 40 mm² of regurgiterend volume ≥ 60 ml) mits er voldoende aandacht besteed wordt aan het LV-slagvolume en de vorm van het regurgiterende oppervlakte (elliptisch of circulair) om onderschatting van de ernst te vermijden. Bij een laag LV-slagvolume of een niet-circulair regurgiterend oppervlakte kan dus een lagere cut-off-waarde van 30 mm² voor ERO en 45 ml voor RV gebruikt worden. Discussie binnen het hartteam is essentieel om de medische therapie, het operatieve risico en de anatomie en clipbaarheid van de klep, op basis van een transoesofageaal onderzoek, te evalueren. Ook in het geval van een TEER moet rekening gehouden worden met de comorbiditeiten van de patiënt en is een levensverwachting van minstens één jaar wenselijk, dit om nutteloze en kostelijke ingrepen te vermijden^2,3. Als de patiënt nog in aanmerking komt voor een harttransplantatie of mechanische ondersteuning (linkerventrikel assist device), kan een TEER ook helpen om de patiënt te stabiliseren in afwachting. Deze aanbeveling is opgenomen in de recent gepubliceerde ESC-richtlijnen voor de behandeling van acuut en chronisch hartfalen. Figuur 1 toont de flow chart die voorgesteld wordt in deze nieuwe 2021 ESC-richtlijnen²³ (figuur 1).

Conclusie

TEER is een laagrisico-ingreep die nuttig kan zijn bij patiënten met symptomen van hartfalen en een ernstige sMI ondanks een maximale medische behandeling. Rekening houdende met de huidige indicaties voor TEER komt slechts een klein deel van de patiënten hiervoor in aanmerking. Verschillende studies met ook verschillende inclusiecriteria zijn lopende om de plaats van TEER tegenover chirurgie en andere percutane technieken verder te bestuderen. Hartfalentherapie blijft in elk geval de hoeksteen van de behandeling van sMI en enkel een optimale selectie van de potentiële kandidaten voor TEER zal leiden tot een verbetering van de outcome in de praktijk.

Referenties

1. Dziadzko, V., Dziadzko, M., Medina-Inojosa, J. et al. Causes and mechanisms of isolated mitral regurgitation in the community: clinical context and outcome. Eur Heart J, 2019, 40, 2194-2202.
2. Valhalian, A. et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J, 2021, 00, 1-72.
3. O Bonow, R. et al. 2020 Focus update of the 2017 Concensus Decision Pathway on the Management of Mitral Regurgitation. J Am Coll Cardiol, 2020, 75, 2236-2270.
4. Deferm, S., Bertrand, P.B., Verbrugge, F.H. et al. Atrial functional mitral regurgitation: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol, 2019, 73, 2465-2476.
5. Deferm, S., Bertrand, P.B., Verhaert, D. et al. Outcome and durability of mitral valve annuloplasty in atrial secondary mitral regurgitation. Heart, 2021, 107 (18), 1503- 1509.
6. Kang, D.H., Park, S.J., Shin, D.H. et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor for Functional Mitral Regurgitation PRIME Study. Circulation, 2019, 139, 1354-1365.
7. Mullens, W. and Martens, P. Sacubutril/ Valsartan to reduce secondary mitral regurgitation: refinement of guideline directed medical therapy? Circulation, 2019, 139, 1366-1370.
8. Lee, M., Jhund, P., Petrie, M. et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Volumes in Patients With Type 2 Diabetes, or Prediabetes, and Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (SUGAR-DM-HF). Circulation, 2021, 143, 516-525.
9. Otto, C.M. et al. 2020 ACC/AHA guideline for the management of patient with valvular heart disease. Circulation, 2021, 143, e27- e227.
10. Van Bommel, R.J., Marsan, N.A., Delgado, V. et al. Cardiac Resynchronization Therapy as a Therapeutic Option in Patients With Moderate-Severe Functional Mitral Regurgitation and High Operative Risk. Circulation, 2011, 124, 912-919.
11. Obadia, J-F., Messika-Zeitoun, D., Leurent, G. et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation. N Engl J Med, 2018, 379, 2297-2306.
12. Stone, G.W., Lindenfeld, J., Abraham, W.T. et al. Transcatheter mitral-valve repair in patients with heart failure. N Engl J Med, 2018, 379, 2307-2318.
13. Iung, B., Armoiry, X., Vahanian, A. et al. MITRA-FR Investigators. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation:outcomes at 2 years. Eur J Heart Fail, 2019, 21, 1619-1627.
14. Mack, M., Lindenfeld, J., Abraham, W. et al. 3 Years Outcome of Transcatheter Mitral Valve Repair in Patients With Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2021, 77, 1029-1040.
15. Coats, A., Ancker, S., Baumbach, A. et al. Management of secondary mitral regurgitation in heart failure. Joint position statement of HFA, EACVI, EHRA and EAPCI of ESC. Eur Heart J, 2021, 42, 1254-1269.
16. Baumgarter, H. et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the Management of Valvular Heart Disease. Eur Heart J, 2017, 38, 2739- 2791.
17. Zoghbi, W.A., Asch, F.M., Bruce, C. et al. Guidelines for the evaluation of valvular regurgitation after percutaneous valve repair or replacement: a report from the American Society of Echocardiography. Developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Japanese Society of Echocardiography, and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. J Am Soc Echocardiogr, 2019, 32, 431-475.
18. Grayburn, P.A., Sannino, A., Packer, M. Proportionate and disproportionate functional mitral regurgitation: a new conceptual framework that reconciles the results of the MITRA-FR and COAPT trials. JACC Cardiovasc Imaging, 2019, 12, 353-362.
19. Asch. F.M., Grayburn, P.A., Siegel, R.J. et al. Echocardiographic Outcomes After Transcatheter Leaflet Approximation in Patients With Secondary Mitral Regurgitation The COAPT Trial. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (24), 2969-2979.
20. Lindenfeld, J., Abraham, W.T., Grayburn, P.A. Association of Effective Regurgitation Orifice Area to Left Ventricular End-Diastolic Volume Ratio With Transcatheter Mitral Valve Repair Outcomes. JAMA Cardiol, 2021, 6 (4), 427-436.
21. Messika-Zeitoun, D., Iung, B., Armoiry, X. Impact of Mitral Regurgitation Severity and Left Ventricular Remodeling on Outcome After MitraClip Implantation: Results From the Mitra-FR Trial. JACC Cardiovasc Imaging, 2021, 14, 742-752.
22. Grayburn, P.A., Packer, M., Sannino, A. Review: Disproportionate secondary mitral regurgita-tion: myths, misconceptions and clinical implications. Heart, 2021, 107, 528- 534.
23. McDonagh, T.A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R.S., Baumbach, A., Böhm, M. et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021, 42 (36), 3599-3726.