Analyse van een grote internationale enquête

Inleiding

Patiënten met een auto-immuunziekte zoals reumatoïde artritis (RA) hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten (CVZ), wat waarschijnlijk te wijten is aan enerzijds een chronische ontsteking en anderzijds een hogere prevalentie van de klassieke risicofactoren voor CVZ¹. Recente studies suggereren een lichte daling van het percentage cardiovasculaire voorvallen bij RA-patiënten, conform met wat vastgesteld werd in de algemene populatie^2-4, en enkele studies maakten gewag van een meer uitgesproken daling van de cardiovasculaire morbiditeit^{5, 6}. In de HUNT-studie bleek de mortaliteit wegens alle oorzaken tussen 1995 en 2008 hoger te liggen bij RA-patiënten dan in de algemene bevolking, met een relatief risico van 1,24⁷, wat aantoont dat het nog altijd nodig is om bij deze patiënten de preventiemaatregelen voor CVZ te optimaliseren.

Ondanks de groeiende aandacht de afgelopen tien jaar voor het hoge risico op CVZ bij RA-patiënten, is het niet duidelijk of dit een invloed heeft gehad op de behandeling van dyslipidemie en hypertensie. De doelstellingen van de SURF in RA-studie (SURF-RA) waren het beschrijven van de verschillen in de inschatting van het risico op CVZ bij RA-patiënten uit vijf werelddelen, en daarnaast het beoordelen van de behandeling van een te hoog lipidengehalte en een te hoge arteriële bloeddruk (AP) volgens de richtlijnen, evenals het bereiken van de streefwaarden bij personen die een lipidenverlagende behandeling (LLT) en een antihypertensivum (a-HT) gebruiken.

In totaal werden 14 503 RA-patiënten met een lage gemiddelde ziekteactiviteit uit 19 landen en 53 centra verdeeld over 3 continenten. De gemiddelde leeftijd bedroeg 59,8 ± 13,6 jaar. In totaal waren vrouwen sterk vertegenwoordigd (75 %). De gemiddelde ziekteduur was 10,8 jaar, de gemiddelde body mass index (BMI) 27,4 kg/m2. Er waren duidelijk meer rokers in Oost-Europa (29 %), in tegenstelling tot Amerika en Azië (~8-10 %). De totale cholesterol was gemiddeld 5,0 mmol/l. Het gemiddelde LDL-c-gehalte ging van 2,5 mmol/l in Amerika tot ongeveer 3,0 mmol/l in Europa. De arteriële bloeddruk was algemeen laag (gemiddeld 128/77 mmHg), vooral in Latijns-Amerika (gemiddeld 118/74 mmHg). De prevalentie van atherosclerotische hartziekten bedroeg 13 %. Premature familiaire CVZ vormde geen belangrijke risicofactor, behalve in Oost-Europa (15 %). 13 % van de patiënten had diabetes mellitus, voornamelijk type II. Algemeen gesproken waren de patiënten gelijkmatig verdeeld over de verschillende risicocategorieën voor CVZ, met ongeveer de helft van de patiënten in de groep met een laag tot matig risico en de andere helft in de categorie met een hoog tot zeer hoog risico. De meeste patiënten in de hoogste risicocategorieën voor CVZ kwamen uit Oost-Europa en Noord-Amerika.

Ongeveer 1/4 van alle RA-patiënten werd behandeld met een statine, behalve de Aziatische en Latijns-Amerikaanse cohorten, waarin het gebruik van statines respectievelijk slechts 6 % en 16 % bedroeg. In alle continenten werden weinig andere LLT's gebruikt (1-7 %). Het gebruik van a-HT's verschilde aanzienlijk tussen de cohorten, met een gemiddelde prevalentie van 29 %. Slechts een klein percentage patiënten kreeg een combinatie van twee of drie a-HT's. Hypertensie werd vastgesteld bij bijna 2/3 van de patiënten. Ongeveer 40 % van de patiënten met hypertensie kreeg geen a-HT. Van de patiënten die behandeld werden met een a-HT, bereikte 63 % de gedefinieerde streefwaarde voor AP. Het percentage dat de streefwaarde voor AP bereikte, daalt tot 50 % als alle patiënten met een indicatie voor AHT meegeteld worden; de laagste cijfers werden genoteerd in Oost-Europa (41 %) en de hoogste in Noord-Amerika (64 %). Algemeen had 52 % van de patiënten een indicatie voor een LLT en 44 % van hen gebruikte een LLT. Van de patiënten die behandeld werden met een LLT bereikte 58 % in de groep met een hoog risico op CVZ en 37 % in de groep met een zeer hoog risico op CVZ de aanbevolen streefwaarde voor LDL-c. Van wie een indicatie voor een LLT had, haalde slechts 45 % in de groep met een hoog risico op CVD en 18 % in de klasse met een zeer hoog risico op CVD de streefwaarde voor LDL-c. Het bereiken van de streefwaarde voor LDL-c verschilde aanzienlijk volgens de geografische zones; het hoogste percentage werd genoteerd in Noord-Amerika en het laagste in Oost-Europa, in Latijns-Amerika en in Azië. Het halen van de streefwaarden voor AP en voor LDL-c was vergelijkbaar voor de verschillende activiteitsgraden van de gewrichtsaandoening. Meer vrouwen dan mannen haalden de streefwaarde voor AP, maar het omgekeerde werd vastgesteld voor het bereiken van de streefwaarde voor LDL-c bij patiënten met een zeer hoog risico op CVZ, waarvoor 16 % vrouwen tegenover 21 % mannen de streefwaarde bereikte (p = 0,001). Het percentage patiënten dat de streefwaarde voor AP haalde, lag significant hoger bij de 70-plussers (p < 0,001), terwijl er geen verschillen waren in het bereiken van de streefwaarde voor lipiden in de verschillende leeftijdscategorieën.

De SURF-RA-studie is de eerste internationale audit van risicobeheer van CVZ bij RA-patiënten waarin volledige gegevens over de graad van de risicofactoren en het beheer ervan opgenomen werden, met inbegrip van gegevens uit vijf werelddelen. We hebben grote geografische verschillen vastgesteld en het is in Noord-Amerika dat de hoogste doelstelling voor de indicatie van een LLT en a-HT bereikt werd, in tegenstelling tot de slechte resultaten met de behandeling in Oost-Europa. Ongeveer de helft van de patiënten uit de SURF-RA-studie had een indicatie voor een LLT op basis van het risico op CVZ, dat gemeten werd aan de hand van de SCORE-calculator. Er moeten extra inspanningen geleverd worden om het risico op CVZ bij RA-patiënten nauwkeuriger te voorspellen. Er werd een grote studie naar statines uitgevoerd bij RA-patiënten, de Trial of Atorvastatin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Rheumatoid Arthritis (TRACE RA).

De studie werd helaas vroegtijdig stopgezet wegens een lager aantal cardiovasculaire voorvallen dan verwacht.⁸ Hoewel ze niet statistisch significant zijn, blijkt uit de analyses van de gegevens uit de TRACE RA-studie dat het relatieve risico voor ernstige cardiovasculaire voorvallen gedaald is met 34 %. De LDL-c-hypothese werd de afgelopen jaren bevestigd in verschillende studies, wat betekent dat hoe lager de LDL-c is, hoe beter de cardiovasculaire resultaten zijn. Rekening houdend met de bewijzen van de doeltreffendheid van de daling van LDL-c op de afloop van CVZ bij RA-patiënten, vormen de optimale dosering van de statines en de vastgestelde toename van het beperkte gebruik van andere LLT's dan statines dat waargenomen werd in de SURF-RA-studie factoren waarvoor verbetering mogelijk is. In een Zweedse cohortstudie vertoonden RA-patiënten een hoger risico op recurrent acuut coronair syndroom en mortaliteit.⁹ De verschillen in het risico konden niet verklaard worden door een verschil in het voorschrijven van geneesmiddelen voor secundaire preventie, dat vergelijkbaar was voor de personen met RA en de anderen. De resultaten van een Deense nationale studie hebben aangetoond dat er niet vaak een behandeling voor secundaire preventie gestart wordt na een myocardinfarct bij RA-patiënten in vergelijking met personen zonder RA.¹⁰ Het percentage dat de streefwaarde voor lipiden bereikte, lag lager bij de deelnemers aan de SURF-RA-studie (18 %) dan bij de patiënten met een coronaire hartziekte die geen RA hadden. De gegevens van een kliniek voor cardio-reumatische preventie, die zich toespitst op de behandeling van de lipidendoelwitten, bevestigen dat het mogelijk is om veel hogere doelstellingen te halen¹¹, aangezien 74 % van de patiënten met reumatoïde artritis die een behandeling met LLT krijgen als secundaire preventie de streefwaarde voor LDL-c gehaald hebben. Het bereiken van de streefwaarde voor de lipiden werd niet beïnvloed door ontsteking of het gebruik van reumamedicatie¹², wat overeenkomt met de gegevens van de SURF-RA-studie waaruit blijkt dat er geen verband bestaat tussen de activiteitsgraad van de gewrichtsaandoening en de resultaten.

Bartels et al. stelden vast dat er bij RA-patiënten ongeveer 30 % minder hypertensie gediagnosticeerd werd dan bij personen zonder RA.¹³ Er werd een prevalentie van hypertensie van 70 % genoteerd bij RA-patiënten in het Verenigd Koninkrijk¹⁴, wat lichtjes meer is dan wat wij waargenomen hebben (~60 %). Panoulas et al. stelden vast dat slechts 22 % van de patiënten met gediagnosticeerde en behandelde hypertensie de streefwaarde voor AP bereikte.¹⁵ Onze resultaten lagen aanzienlijk hoger: 63 % van de patiënten die een a-HT kreeg, bereikte de streefwaarde. Als we rekening houden met alle patiënten met een indicatie voor AHT, ongeacht of ze worden behandeld of niet, haalde ongeveer 50 % de streefwaarde voor AP, wat strookt met de gegevens van de algemene bevolking.¹⁴ Uit onze gegevens blijkt dat slechts een klein percentage van de RA-patiënten een combinatietherapie kreeg. Meer bi- of tritherapieën met antihypertensiva voorschrijven zou kunnen helpen om het behalen van de bloeddrukdoelstellingen bij RA-patiënten te optimaliseren.

Ondanks de aandacht de afgelopen tien jaar voor het verhoogde risico op CVZ bij RA-patiënten, zijn er nog altijd veel mogelijkheden om de preventieve maatregelen voor CVZ te verbeteren.

Samengevat: het risico op CVZ behoort tot de doelstellingen die beoordeeld moeten worden bij patiënten met chronische RA. Behalve de klassieke risico's van de algemene bevolking, moet de reumatoloog ook het ontstekingsproces controleren, de fysieke activiteit opnieuw op peil brengen en schadelijke behandelingen zoals glucocorticoïden vermijden.

Referenties

1. Semb, A.G., Ikdahl, E., Wibetoe, G., Crowson, C., Rollefstad, S. Atherosclerotic cardiovascular disease prevention in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol, 2020, 16 (7), 361-379.
2. van den Hoek, J., Roorda, L.D., Boshuizen, H.C., Tijhuis, G.J., Dekker, J., van den Bos, G.A., Nurmohamed, M.T. Trend in and predictors for cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over a period of 15 years: a prospective cohort study. Clin Exp Rheumatol, 2016, 34 (5), 813-819.
3. Humphreys, J.H., Warner, A., Chipping, J., Marshall, T., Lunt, M., Symmons, D.P. et al. Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years: results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Care Res, 2014, 66 (9), 1296-1301.
4. Holmqvist, M., Ljung, L., Askling, J. Mortality following new-onset Rheumatoid Arthritis: has modern Rheumatology had an impact? Ann Rheum Dis, 2018, 77 (1), 85-91.
5. Kerola, A.M., Nieminen, T.V., Virta, L.J., Kautiainen, H., Kerola, T., Pohjolainen, T., Kauppi, M.J., Puolakka, K. No increased cardiovascular mortality among early rheumatoid arthritis patients: a nationwide register study in 2000-2008. Clin Exp Rheumatol, 2015, 33 (3), 391-398.
6. Myasoedova, E., Gabriel, S.E., Matteson, E.L., Davis, J.M., Therneau, T.M., Crowson, C.S. Decreased Cardiovascular Mortality in Patients with Incident Rheumatoid Arthritis (RA) in Recent Years: Dawn of a New Era in Cardiovascular Disease in RA? J Rheumatol, 2017, 44 (6), 732-739.
7. Houge, I.S., Hoff, M., Thomas, R., Videm, V. Mortality is increased in patients with rheumatoid arthritis or diabetes compared to the general population - the Nord-Trondelag Health Study. Sci Rep, 2020, 10 (1), 3593.
8. Kitas, G.D., Nightingale, P., Armitage, J., Sattar, N., Belch, J.J.F., Symmons, D.P.M. Trial of atorvastatin for the primary prevention of cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis (TRACE RA): A multicenter, randomized, placebo controlled trial. Arthritis Rheumatol, 2019, 71 (9), 1437- 1449.
9. Mantel, A., Holmqvist, M., Andersson, D.C., Lund, L.H., Askling, J. Association Between Rheumatoid Arthritis and Risk of Ischemic and Nonischemic Heart Failure. J Am Coll Cardiol, 2017, 69 (10), 1275-1285.
10. Lindhardsen, J., Ahlehoff, O., Gislason, G.H., Madsen, O.R., Olesen, J.B., Torp-Pedersen, C., Hansen, P.R. Initiation and adherence to secondary prevention pharmacotherapy after myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis, 2012, 71 (9), 1496-1501.
11. Rollefstad, S., Kvien, T.K., Holme, I., Eirheim, A.S., Pedersen, T.R., Semb, A.G. Treatment to lipid targets in patients with inflammatory joint diseases in a preventive cardio-rheuma clinic. Ann Rheum Dis, 2013, 72 (12), 1968-1974.
12. Rollefstad, S., Ikdahl, E., Hisdal, J., Kvien, T.K., Pedersen, T.R., Holme, I., Semb, A.G. Systemic inflammation in patients with inflammatory joint diseases does not influence statin dose needed to obtain LDL cholesterol goal in cardiovascular prevention. Ann Rheum Dis, 2015, 74 (8), 1544-1550.
13. Bartels, C.M., Johnson, H., Voelker, K., Thorpe, C., McBride, P., Jacobs, E.A., Pandhi, N., Smith, M. Impact of rheumatoid arthritis on receiving a diagnosis of hypertension among patients with regular primary care. Arthritis Care Res, 2014, 66 (9), 1281-1288.
14. Prugger, C., Keil, U., Wellmann, J., De Bacquer, D., de Backer, G., Ambrosio, G.B. et al. Blood pressure control and knowledge of target blood pressure in coronary patients across Europe: results from the EUROASPIRE III survey. J Hypertens, 2011, 29 (8), 1641-1648.
15. Panoulas, V.F., Douglas, K.M., Milionis, H.J., Stavropoulos-Kalinglou, A., Nightingale, P., Kita, M.D. et al. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2007, 46 (9), 1477-1482.