Voorstelling van lopend onderzoek in het UZ Gent

Inleiding: type 1 diabetes en cardiovasculair lijden

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is een chronische metabole aandoening waarbij er levenslang aandacht vereist is voor het opvolgen van cardiovasculaire (CV) risicofactoren (hypertensie, hypercholesterolemie, overgewicht, roken, hyperglykemie, ...) ter preventie van de vervroegde ontwikkeling van CV lijden. Ondanks het feit dat er de laatste jaren een grote vooruitgang is geboekt op het gebied van dagelijkse zorg en technologie in T1DM (i.e. sneller werkende insulines, continue glucosemonitoring (CGM), betere insulinepompen, etc.), worden deze patiënten nog steeds gekenmerkt door een hoge CV belasting: T1DM wordt namelijk beschouwd als een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculair lijden, d.w.z. dat T1DM op zich reeds het risico verhoogt voor het ontwikkelen ervan, bovenop de klassieke risicofactoren die ook gelden in de niet-diabetespopulatie. Dit is opgenomen in de Europese richtlijnen omtrent diabetes en CV lijden waarin men T1DM-patiënten met een ziekteduur van meer dan 10 of 20 jaar automatisch beschouwd als zijnde 'hoog', respectievelijk 'zeer hoog' CV risico.¹ Zo hebben T1DM-patiënten in vergelijking met niet-diabetespatiënten bijvoorbeeld een twee tot driemaal hogere kans op coronair lijden, wat nog steeds de nummer één doodsoorzaak is in deze patiëntenpopulatie.

Rationale: waarom onderzoek?

Ondanks dit verhoogd CV risico worden routineuze screeningsprogramma's in asymptomatische patiënten (i.e. zonder klachten of symptomen van CV lijden) niet direct aanbevolen in de huidige richtlijnen² en moet er aldus worden gefocust op een strikte controle van de hierboven vermelde CV risicofactoren. Desondanks is er groeiende interesse in meer gefocuste, betaalbare en effectieve screeningsstrategieën voor CV lijden in T1DM, zeker bij een gevorderde ziekteduur (> 10 jaar). Het is dan ook in deze relevante groep patiënten dat we in het UZ Gent momenteel onderzoek doen, met twee lopende onderzoekslijnen.

Voorstelling van huidig onderzoek

Kosteneffectiviteit van een globaal cardiovasculair screeningsprogramma: 'CARDIA 1.0'

Doel: Een kosteneffectiviteitsanalyse (CEA) uitvoeren om na te gaan of het te verantwoorden is - m.b.t. (extra) kosten voor de gezondheidszorg - om T1DM-patiënten met een ziekteduur van > 10 jaar een algemeen screeningsprogramma aan te bieden ter opsporing van CV lijden, versus de 'normale opvolging' (i.e. optimale controle van de CV risicofactoren en géén systematische screening).

Werkwijze: Volwassen T1DM-patiënten met een minimale ziekteduur van 10 jaar en nog zonder gekend CV lijden namen deel tussen 2013-2019. Het programma bestond uit vijf onderzoeken:

• CT-scan van het hart ter detectie van coronaire calcificaties (i.e. calciumscore);
• Maximale fietsproef;
• Echocardiografie;
• 24-uursholter; en
• Duplex echografie carotiden

Een Markov-model (kansmodel; figuur 1) wordt toegepast om geschatte kosten en gezondheidsuitkomsten (i.e. cardiovasculaire events en levenskwaliteit: quality-adjusted life years of QALYs) te vergelijken tussen het CV screeningsprogramma vs. 'usual care' (i.e. géén screening). Gebaseerd op de resultaten van de screening konden patiënten worden gecategoriseerd in een van de vijf mogelijke groepen in dit model (zgn. states of fases):

• 1. Onveranderde status - geen extra toegenomen risico: indien er geen abnormaliteiten aanwezig zijn;
• 2A. Mild tot matig verhoogde aandacht (soft attention): indien er een mild tot matig afwijkend of twijfelachtig resultaat op een van de onderzoeken naar boven komt;
• 2B. Sterk verhoogde aandacht (hard attention): indien men een sterk afwijkend resultaat op één of meerdere onderzoeken ziet;
• 3A. CV lijden op beeldvorming: indien noemenswaardige afwijkingen te zien zijn op beeldvorming, bv. belangrijke plaques in de carotiden; of
• 3B.Nood voor revascularisatie: indien doorverwijzing voor verder invasieve onderzoeken met vervolgens noodzaak tot revascularisatie bv. plaatsing van een stent in de kransslagaders.

Het model omvat verder ook nog de fases 'niet-fataal CV event' (i.e. AMI en CVA), 'cardiovasculaire dood', en 'dood wegens andere oorzaak'. De tijdshorizon van het model is 10 jaar. De resultaten worden uitgedrukt door de incremental cost-effectiveness ratio (ICER), zowel voor harde uitkomsten (incrementele kosten per vermeden CV event = '€/event avoided') als voor levenskwaliteit (incr. kosten per gewonnen levensjaar in goede levenskwaliteit: '€/QALY gained').

Voorlopige resultaten: 97 patiënten (gem. leeftijd: 45 jaar; gem. ziekteduur: 24 jaar; gem. HbAc1: 7,7 %) namen deel aan het screeningsprogramma, met de volgende resultaten: (1) 'Geen extra toegenomen risico': n = 68/97 (70,1 %); (2A) 'Mild à matig verhoogde aandacht': n = 16/97 (16,5 %); (2B) 'Sterk verhoogde aandacht': n = 8/97 (8,2 %); (3A) 'CV lijden op beeldvorming': n = 2/97 (2,1 %); en (3B) 'Nood voor revascularisatie': n = 3/97 (3,1 %). Tot nu toe traden er twee harde uitkomsten op: één patiënt had een hartinfarct (patiënt uit groep 1), en één patiënt is overleden aan een recidief infarct (patiënt uit groep 3B).

Volgende stappen: De STENO T1D-risicoscore wordt gebruikt om het 10-jaarsrisico voor CV events in te schatten. In het kader van de analyses voor het nagaan van kosteneffectiviteit worden alle geassocieerde kosten verzameld, alsook gegevens rond effecten van de screening, gezondheidsuitkomsten, QALYs e.d.

Evalueren van arteriële stijfheid in type 1 diabetes: 'CARDIA 2.0'

Achtergrond: Arteriële stijfheid verwijst naar hoe bloedvaten zich gedragen op drukveranderingen - i.e. 'Hoe soepel zijn de bloedvaten?' - en kan niet-invasief worden gemeten door het registeren van drukgolven ter hoogte van de belangrijke slagaders d.m.v. een oppervlakkige druksensor. Arteriële stijfheid krijgt toenemende aandacht als een alternatieve biomarker voor CV risico omdat het een sterke voorspeller is van CV (over)lijden, zowel in de algemene populatie³ als in patiënten met T1DM⁴, en aldus een toegevoegde waarde kan bieden naast de traditionele CV risicofactoren. Aangezien T1DM vaak net gepaard gaat met een vervroegde arteriële veroudering⁵, is het dus interessant om te kijken welke patiënten dit vertonen en hier adequaat op in te grijpen. Een recente studie toonde bovendien aan dat de relatie tussen arteriële stijfheid en CV lijden nog sterker uitgesproken is in personen zonder reeds gekend CV lijden⁶, en het evalueren van arteriële stijfheid is vermoedelijk extra belangrijk in patiënten met een lange ziekteduur aangezien de langdurige blootstelling aan hyperglykemie (i.e. hoog HbA1c) nog steeds een van de belangrijkste factoren is in het ontwikkelen van vasculaire complicaties. Dit alles toont opnieuw de relevantie van onze onderzoekspopulatie (i.e. asymptomatisch en lange DM ziekteduur) aan.

Doel: Evaluatie van de aanwezigheid van al dan niet vervroegde arteriële verstijving en welke factoren (zowel patiënt- als ziektegerelateerd) hiermee geassocieerd zijn, i.e. 'Welke patiënten vertonen vervroegde arteriële verstijving, en zouden aldus baat kunnen hebben bij een nog strengere controle van de CV risicofactoren en/of een uitgebreidere CV screening?'

Werkwijze: Een deel van dezelfde patiëntengroep uit CARDIA1.0 nam opnieuw deel ('19-'21), waarbij de stijfheid van de aorta werd bepaald d.m.v. carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV) (figuur 2), de meettechniek die als goud-standaard wordt beschouwd voor het evalueren van arteriële stijfheid.^{7, 8} Het huidige alsook 10-jaar-geschiedenis HbA1c werd verzameld, alsook de mate van 'advanced glycation end products' (AGEs). Patiënten droegen een sensor voor continue glucosemonitoring (CGM; Dexcom G5) voor 7 dagen om de tijd in doelbereik (time in range; TIR), tijd in hyper- en hypoglykemie, en parameters van glykemische variabiliteit te bepalen. Ook de mate van fysieke activiteit en de maximale inspanningscapaciteit (VO₂max) werden bepaald.

Voorlopige resultaten: 54 patiënten (M/V: 32/22; gem. leeftijd: 46 ± 9,5 jaar; gem. ziekteduur: 27 ± 8,8 jaar; gem. HbAc1: 7,8 ± 0,83 %) ondergingen de testbatterij. Gebaseerd op de STENO-score, hadden 20 patiënten (37 %) een laag (< 10 %), 20 patiënten (37 %) een matig (10-20 %), en 14 patiënten (26 %) een hoog (≥ 20 %) 10-jaarsrisico voor een CV event. Ongeveer een vierde van de T1DM-patiënten vertoonde reeds verhoogde arteriële stijfheid in vgl. met hun leeftijdsgebonden referentiewaardes. cfPWV was sterk geassocieerd met de STENO-score (r = +0,75) en verklaarde 57 % van de variantie in deze STENO-score (R2= 0,566, p < 0,001), toenemend in elke STENO-groep (p < 0,01). cfPWV toonde matig tot goede individuele associaties met de traditionele CV risicofactoren leeftijd (rs = +0,69), T1D-ziekteduur (rs = +0,41) en 24-uursbloeddruk (rs = +0,45). cfPWV was significant geassocieerd met huidig HbA1c (rs= +0,28), gem. 10-jaars HbA1c (rs = +0,36) en de mate van AGEs (r = +0,48), maar daarentegen met géén enkele van de CGM-parameters. cfPWV was negatief geassocieerd met VO2max (-0,41) en de mate van fysieke activiteit. Multiple lineaire regressie voor cfPWV toonde het volgende:

• Het model met de beste predictieve waarde omvat leeftijd, ziekteduur, 24-uurs-MAP en gem. 10-jaars HbA1c (R2= 0,675, p < 0,001);
• Inspanningscapaciteit (VO₂max) toonde een onafhankelijke predictieve waarde (p < 0,01).

Besluit: Deze studie toont aan dat een aanzienlijk deel (~25 %) van T1DM-patienten zonder voordien gekend CV lijden reeds premature arteriële verstijving vertonen, hetgeen sterk geassocieerd was met de STENO-score voor toekomstige CV events, wat de klinische belangrijkheid van arteriële stijfheid illustreert. De traditionele risicofactoren leeftijd, ziekteduur, bloeddruk en HbA1c zijn de sterkste voorspellers van arteriële stijfheid en voorspellen samen bijna 70 % van de variantie.

Discussie - impact op de klinische praktijk en verder onderzoek

Langetermijn glykemische controle - zoals traditioneel weergegeven door de goud-standaard HbA1c, en in onze studie ook door advanced glycation end products (AGEs) - is een sleutelfactor in de ontwikkeling van arteriële verstijving, terwijl er géén relatie werd gevonden met de kortere-termijn CGM-parameters. Dit laatste kan een argument zijn om HbA1c niet volledig te vervangen door time in range (TIR) in de nabije toekomst bij het inschatten van het risico voor diabetische complicaties. Het evalueren van AGEs op een meer systematische basis kan ook overwogen worden.

Fysieke activiteit moet blijvend gestimuleerd worden, met tegelijkertijd ook focus op het vermijden van sedentair gedrag gezien het verband met arteriële stijfheid.

T1DM-patiënten met gevorderde ziekte duur en nog vrij van CV lijden - zeker diegenen met een slechte langetermijn glykemische controle - zouden kunnen worden verwezen voor het evalueren van arteriële stijfheid met als doel een adequatere inschatting van hun CV risico. Toekomstige studies moeten dan ook verder onderzoeken of het evalueren van arteriële stijfheid een reële prognostische meerwaarde heeft en effectief kan worden geïmplementeerd in de klinische praktijk, en welke patiënten hier het meeste baat bij hebben, zodat adequate preventieve maatregelen kunnen worden getroffen.

Limitaties: Deze studie is cross-sectioneel en er kan aldus geen harde causaliteit aangetoond worden.

Samengevat

Dit onderzoek streeft ernaar meer inzicht te krijgen in optimale strategieën voor cardiovasculaire screening alsook in arteriële stijfheid in patiënten met T1DM. Dit alles met als doel een meer adequate inschatting van het CV risico aangezien preventie en behandeling van CV lijden een cruciaal aspect blijft in deze patiëntenpopulatie.

Referenties

1. Cosentino, F., Grant, P.J., Aboyans, V., Bailey, C.J., Ceriello, A., Delgado, V. et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2020, 41 (2), 255-323.
2. Amer Diabet A. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care, 2021, 44, S125-S50.
3. Vlachopoulos, C., Aznaouridis, K., Stefanadis, C. Prediction of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With Arterial Stiffness A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol, 2010, 55 (13), 1318-1327.
4. Theilade, S., Lajer, M., Persson, F., Joergensen, C., Rossing, P. Arterial Stiffness Is Associated With Cardiovascular, Renal, Retinal, and Autonomic Disease in Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 2013, 36 (3), 715-721.
5. Llaurado, G., Ceperuelo-Mallafre, V., Vilardell, C., Simo, R., Freixenet, N., Vendrell, J. et al. Arterial Stiffness Is Increased in Patients With Type 1 Diabetes Without Cardiovascular Disease A potential role of low-grade inflammation. Diabetes Care, 2012, 35 (5), 1083-1089.
6. Tougaard, N.H., Theilade, S., Winther, S.A., Tofte, N., Ahluwalia, T.S., Hansen, T.W. et al. Carotid-Femoral Pulse Wave Velocity as a Risk Marker for Development of Complications in Type 1 Diabetes Mellitus. J Am Heart Assoc, 2020, 9 (19), 12.
7. Laurent, S., Cockcroft, J., Van Bortel, L., Boutouyrie, P., Giannattasio, C., Hayoz, D. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J, 2006, 27 (21), 2588-2605.
8. Van Bortel, L.M., Laurent, S., Boutouyrie, P., Chowienczyk, P., Cruickshank, J.K., De Backer, T. et al. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens, 2012, 30 (3), 445-458.