Sessieverslag - ESH-ISH 2021

Op 11 april 2021 hebben de Europese Vereniging voor Hypertensie en de Internationale Vereniging voor Hypertensie een sessie gehouden over de evolutie van de behandeling van hypertensie en het groeiende belang van een drievoudige combinatietherapie. Giuseppe Mancia heeft de spits afgebeten met een uiteenzetting over de voordelen van een combinatietherapie bij hypertensie. Krzysztof Narkiewicz heeft vervolgens toelichting gegeven bij de huidige richtlijnen voor een drievoudige combinatietherapie in één pil. Andrea Aranjo Brandao tot slot heeft de voor- en nadelen van remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en diuretica besproken.

Voordelen van een combinatietherapie bij hypertensie

Wereldwijd is de bloeddruk bij patiënten met hypertensie nog altijd slecht onder controle, ondanks een vrij uitgebreid therapeutisch arsenaal, zei Giuseppe Mancia, en hij herinnerde daarbij aan de Europese richtlijnen van 2018 voor de behandeling van hypertensie. De behandeling wordt meteen gestart met een combinatie van twee geneesmiddelen van verschillende klassen. Als de bloeddruk met de initiële dosering niet onder controle komt, wordt de dosering van de verschillende bestanddelen verhoogd tot de maximale dosering die nog verdragen wordt. De tweede stap is een drievoudige combinatietherapie en bij de derde stap worden er nog andere geneesmiddelen aan toegevoegd. De richtlijnen raden voorts aan om zo mogelijk een combinatie van twee of drie geneesmiddelen in één enkele pil voor te schrijven, teneinde de therapietrouw te verhogen.

Hypertensie is nog steeds niet goed onder controle als gevolg van een gebrekkige therapietrouw van de patiënten, een te beperkt gebruik van combinatiepreparaten, een falen van de gezondheidszorg en het feit dat de artsen te traag reageren als de bloeddruk onvoldoende onder controle is.

Vervolgens illustreerde hij die richtlijnen aan de hand van verschillende studies en meta-analyses. Als meteen een tweevoudige combinatietherapie voorgeschreven wordt, wordt de streefbloeddruk sneller bereikt dan met een progressief schema dat begint met één enkel geneesmiddel (20 % tijdswinst). Andere voordelen zijn minder consultaties en een gunstigere psychologische en economische impact.

Met een combinatietherapie is de kans groter dat de bloeddruk na een jaar onder controle zal zijn en vermindert het risico op cardiovasculaire accidenten. De incidentie van ischemische aandoeningen, hart- en vaataandoeningen, episoden van hartfalen en episoden van atriumfibrillatie tijdens het eerste jaar behandeling is lager bij een combinatietherapie dan bij een monotherapie.

Slechts een derde van de patiënten bij wie de behandeling gestart was met één enkel geneesmiddel, kreeg na drie jaar een combinatietherapie. Dat wijst erop dat de artsen de behandeling niet voldoende opdrijven.

De therapietrouw tot slot is beter als de verschillende geneesmiddelen in één pil zitten, dan bij inname van de verschillende geneesmiddelen apart.

Om te eindigen toonde hij cijfers over de periode 2005-2018, die leren dat de behandeling almaar vaker met één enkel geneesmiddel gestart wordt en almaar minder met een tweevoudige combinatietherapie. Hij hoopt dat die tendens de komende jaren zal keren. Het is wenselijk meteen een combinatietherapie te starten, maar die strijd zal nog lang duren.

Drievoudige combinatietherapie in één pil

Krzysztof Narkiewicz betoogde dat een geschikte behandeling, een goede therapietrouw en een proactieve arts de sleutels zijn tot welslagen van de behandeling en hij herinnerde vervolgens aan het algoritme van de Europese Vereniging voor Hypertensie (figuur 1).

De behandeling zou gestart moeten worden met een ACE-remmer of een sartan plus een calciumantagonist of een diureticum. Zoals Giuseppe Mancia al had gezegd, moeten die geneesmiddelen in één enkele pil zitten (bij voorkeur 's morgens in te nemen), om de therapietrouw van de patiënt te verhogen.

De tweede stap is dan een combinatie van drie geneesmiddelen in één pil: een ACE-remmer of een sartan, een diureticum en een calciumantagonist (80 % van de patiënten zal op die drievoudige combinatietherapie reageren).

De derde stap is toevoeging van spironolacton of een ander geneesmiddel. Bètablokkers kunnen op elk niveau overwogen worden als er een specifieke indicatie voor is (hartfalen, angina pectoris, na een myocardinfarct, atriumfibrillatie). Een monotherapie kan overwogen worden bij patiënten met een graad I-hypertensie die een laag risico lopen en bij bejaarde patiënten.

Bij patiënten jonger dan 65 jaar moet gestreefd worden naar een systolische bloeddruk van 120-140 mmHg en bij patiënten van 65-80 jaar en 80-plussers naar een systolische bloeddruk van 130- 140 mmHg. De streefbloeddruk moet binnen 3 maanden na het starten van de behandeling bereikt worden.

Krzysztof Narkiewicz lichtte vervolgens de verschillende mogelijke scenario's na het starten van een tweevoudige combinatietherapie toe. Als de bloeddruk goed onder controle is en als de behandeling goed verdragen wordt, moet die behandeling voortgezet worden. Als de streefbloeddruk niet is bereikt en het geneesmiddel goed wordt verdragen, moet de behandeling geïntensiveerd worden, d.w.z. de dosering van de twee geneesmiddelen van de tweevoudige combinatietherapie verhogen en daarna, zo nodig, overschakelen op een drievoudige combinatietherapie in één pil. Als de patiënt de behandeling niet verdraagt, moet die gewijzigd worden, en als de therapietrouw te wensen overlaat, moet de patiënt gemotiveerd worden.

De ideale combinatie (ACE-remmer, calciumantagonist, diureticum) om de bloeddruk onder controle te brengen, niet alleen op spreekuur maar dag en nacht, en om dus bloeddrukschommelingen af te zwakken, zou dan ook perindopril moeten bevatten, de koploper van de combinatietherapieën.

Die combinatie voldoet aan de voorwaarden, namelijk brede klinische effecten (dus niet alleen op hoge bloeddruk), bewezen werkzaamheid in de verschillende leeftijdsgroepen, toegestane combinatie met andere antihypertensiva en evidentiegebaseerd.

De winnende combinatie zou zijn perindopril, amlodipine en indapamide (figuur 2). ACE-remmers hebben immers hun werkzaamheid bewezen bij patiënten met coronairlijden of hartfalen in vergelijking met sartanen. Thiazideachtige diuretica zouden beter werken dan thiazidediuretica, en amlodipine is de historische referentie inzake calciumantagonisten, die in zeer veel klinische studies onderzocht is. Dat punt werd later nog besproken door Andrea Aranjo Brandao.

In de praktijk zijn er zoveel combinaties van geneesmiddelen en hun dosering mogelijk dat een drievoudige combinatietherapie bijzonder soepel kan zijn. Slechts 0,10 % van de patiënten ontwikkelt hypotensie. De verschillende geneesmiddelen bereiken hun piekeffect op verschillende tijdstippen, maar na enkele dagen behandeling vlakken de effecten af en dekken ze de volle 24 uur (figuur 3). Bij 0,08 % van de patiënten treedt duizeligheid op.

Hij concludeerde dat een drievoudige combinatietherapie in één pil de bloeddruk beter onder controle brengt bij patiënten met een moeilijk te controleren bloeddruk. Een combinatiepreparaat komt bovendien tegemoet aan de wens van de patiënten om minder tabletten in te nemen en beschermt het hart- en vaatstelsel.

Voor- en nadelen van remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en diuretica

Andrea Araujo Brandao benadrukte eerst dat controle van de bloeddruk fundamenteel is bij de preventie van cardiovasculaire accidenten en dat er aanwijzingen zijn om de combinatie perindopril, amlodipine en indapamide te gebruiken. Daarna besprak zij de keuze van de geneesmiddelen in een drievoudige combinatietherapie, vooral de keuze tussen een ACE-remmer en een sartan, maar ook tussen de verschillende diuretica.

Ten eerste hebben ACE-remmers een ander werkingsmechanisme dan sartanen en hebben ze dan ook onderscheiden effecten (figuur 4). ACE-remmers blokkeren het angiotensineconverterende enzym en verminderen zo de productie van angiotensine II en de afbraak van bradykinine. Sartanen blokkeren de type 1-receptor voor angiotensine II en hebben geen effect op de hoeveelheid bradykinine.

Verschillen studies en meta-analyses hebben aangetoond dat ACE-remmers een betere cardiovasculaire bescherming bieden dan sartanen. ACE-remmers blijken de cardiovasculaire sterfte, de incidentie van myocardinfarct en de totale sterfte significant te verlagen bij patiënten die een hoog risico lopen, patiënten met diabetes of hypertensie, sartanen niet. Ook verlagen ACE-remmers significant de incidentie van myocardinfarct bij patiënten met hypertensie zonder andere comorbiditeit, wat sartanen niet doen.

ACE-remmers en sartanen correleren beide met een significant lager risico op ziekenhuisopname, intubatie en overlijden bij patiënten met hypertensie en een SARS-CoV-2-infectie in vergelijking met calciumantagonisten. Het risico is significant kleiner bij ACE-remmers dan bij sartanen. Een van de mogelijke verklaringen is een effect van ACE-remmers en sartanen op de ontsteking en de antivirale respons, meer bepaald via de pro-inflammatoire cytokines CCL3 en CCL4 en CCR1 (type 1-receptor voor chemokines).

Wat de bijwerkingen van ACE-remmers betreft, rapporteren de patiënten vaak een hoest, maar het oorzakelijke verband met de medicatie is niet altijd bewezen. Als een ACE-remmer aanbevolen wordt, kan het gewettigd zijn toch opnieuw een ACE-remmer voor te schrijven, ook al is de hoest verdwenen na het staken van de ACE-remmer. Enkel als de hoest aanhoudt of invaliderend is, moet de ACE-remmer vervangen worden door een sartan.

Overexpressie van het angiotensineconverterende enzym (ACE) in de weefsels met daardoor een hogere verhouding angiotensine II/bradykinine leidt tot endotheeldisfunctie. Alle studies hebben voorts aangetoond dat een behandeling op basis van perindopril de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verlaagt. In studies als HYVET, ADVANCE en PROGRESS was de incidentie van cardiovasculaire accidenten significant lager bij de combinatie indapamide/perindopril.

Wat de nieren betreft, is de ADVANCE-studie de enige studie die heeft aangetoond dat de combinatie perindopril-indapamide heilzame effecten heeft bij patiënten met hypertensie en diabetes. Er zijn veel studies uitgevoerd met sartanen, maar die hebben geen heilzame effecten kunnen aantonen.

Wat diuretica betreft, is het bewezen dat indapamide de systolische bloeddruk significant sterker verlaagt dan chloortalidon en hydrochloorthiazide. Thiazideachtige diuretica verlagen voorts het risico op CVA, cardiovasculaire accidenten en episoden van hartfalen in vergelijking met thiazidediuretica. Van indapamide is bewezen dat het microalbuminurie en linkerventrikelhypertrofie vermindert, beschermt tegen CVA (PROGRESS-studie) en de sterfte verlaagt.

Om te eindigen gaf ze wat meer toelichting over de drievoudige combinatietherapie van perindopril, amlodipine en indapamide. Die combinatietherapie dekt de volle 24 uur. Meerdere studies zoals PIANIST en ADVANCE-CCB hebben aangetoond dat die combinatietherapie de systolische bloeddruk na 4 maanden significant verlaagt, linkerventrikelhypertrofie en de sterfte vermindert en het hart- en vaatstelsel, de nieren en de hersenen beschermt.