Symposiumverslag - EHRA-congres

NOAC's bij frêle patiënten - evidentie en praktische implicaties

Jan Steffel - Zürich

De nieuwe orale anticoagulantia (NOAC) krijgen al enkele jaren de voorkeur op vitamine K-antagonisten in de preventie van systemische trombo-embolie (STE) bij patiënten met non-valvulaire voorkamerfibrillatie (VKF).¹ Het gebruik van deze geneesmiddelen in de subpopulatie van oudere en frêle patiënten is in toenemende mate van belang gezien de vergrijzing van de bevolking en de hogere prevalentie van VKF op oudere leeftijd. Dat het gebruik van NOAC's aanleiding geeft tot een reductie van ernstige cardiovasculaire complicaties en sterfte is al meermaals bewezen. De uitdaging bij de oudere populatie bestaat er echter uit om af te wegen of dit voordeel opweegt tegenover het risico op bloeding. Om op deze vraag een antwoord te bieden, hebben clinici vaak het gevoel over te weinig evidentie te beschikken. Zeker wat betreft de NOAC's is dit niet volledig correct. In 2019 werd bijvoorbeeld een grote meta-analyse gepubliceerd, gebaseerd op data uit de vier landmark-trials van de respectievelijke NOAC's (ARISTOTLE, ROCKET AF, RE-LY en ENGAGE AF).² De resultaten werden hierbij opgesplitst naar leeftijd (ouder of jonger dan 75 jaar). Wat betreft doeltreffendheid (in vergelijking met VKA) bij de 75-plussers, zag men een grotere risicoreductie op STE dan bij de jongere groep (risicoratio van resp. 0,70 vs. 0,97), met vergelijkbare resultaten tussen de verschillende NOAC's onderling (figuur 1). Op basis van deze gegevens kan men stellen dat de oudere bevolking net méér baat heeft bij het gebruik van een NOAC dan de jongere patiënten. Bovendien spreekt men hier over een grote steekproef. In beide categorieën werden namelijk meer dan 24 000 patiënten geïncludeerd. Wanneer men de andere zijde van de medaille bekijkt (risico op majeure bloeding), dan ziet men bij de jongere populatie een gecombineerde risicoratio ten voordele van NOAC (t.o.v. VKA), met opnieuw tamelijk homogene resultaten tussen de verschillende NOAC's onderling (figuur 1). Dit terwijl er bij de oudere groep wel een statistisch heterogeen resultaat merkbaar was. Dabigatran en rivaroxaban bleken gelijkwaardig aan VKA, met zelfs een statistisch niet-significant voordeel voor VKA, terwijl apixaban en edoxaban superieur bleken tegenover VKA. Men zou dus kunnen stellen dat apixaban en edoxaban een veiliger profiel hebben bij de oudere bevolking, terwijl de doeltreffendheid dezelfde blijft. Uiteraard moet men voorzichtig zijn bij het vergelijken van dergelijke trials, maar vanuit praktisch oogpunt lijken deze resultaten zeker relevant om te beslissen wie welke therapie moet krijgen.

Voorgaande resultaten gaan natuurlijk enkel uit van een kalenderleeftijd. Het concept 'frailty' zit hier niet in vervat. In een substudie van de ENGAGE AF-studie werd dan ook specifiek gekeken naar de patiëntengroep met een verhoogd valrisico, een gegeven dat vaak samenhangt met het concept van frailty.³ Wanneer men in termen van absolute risicoreductie spreekt, ziet men dat zowel de werkzaamheid als de veiligheid van edoxaban groter is in de groep die frequent valt en de bijgaande number needed to treat dus kleiner is (figuur 2). Mede op basis van deze gegevens stelt de EHRA dan ook dat noch ouderdom, noch frailty of dementie absolute contra-indicaties vormen voor het gebruik van anticoagulantia. Er wordt wel aanbevolen om de beslissing steeds te individualiseren, multidisciplinair te bespreken en bestaande comorbiditeiten, wensen en doeleinden mee in rekening te brengen.⁴

Dit is belangrijk gezien de oudere populatie vaak andere belangrijke comorbiditeiten hebben, bijvoorbeeld chronisch nierlijden. Ook voor deze subgroep zijn analyses beschikbaar. Zo toonde een meta-analyse van 5 RCT's uit 2019 een consistente werkzaamheid tussen alle NOAC's bij patiënten met een matige chronische nierinsufficiëntie (eGFR 30 - 50 ml/min).⁵ In vergelijking met VKA lag het gecombineerde relatief risico op STE in het voordeel van NOAC (RR 0,78; 95 % CI 0,67 - 0,91). Wat betreft het risico op majeure bloeding bleken de resultaten opnieuw heterogeen. Dabigatran en rivaroxaban gaven aanleiding tot een gelijkaardig bloedingsrisico als VKA, terwijl apixaban en edoxaban opnieuw superieur bleken.

Ook wat betreft de subpopulatie met diabetes zijn gegevens voorhanden. In een review uit 2017 bleek dabigatran qua doeltreffendheid als enige superieur t.o.v. VKA (HR 0,61; 95 % CI 0,41 - 0,91). Wat betreft veiligheid bleek edoxaban als enige superieur (HR 0,79, 95 % CI 0,65 - 0,96).⁶

Samengevat stijgt zowel het tromboembolisch, als het bloedingsrisico met de leeftijd. Bij het initiëren van een NOAC dient bij de oudere, frêle, populatie dan ook rekening gehouden te worden met de balans tussen veiligheid en doeltreffendheid. Belangrijk is te noteren dat de absolute risicoreductie het grootst is bij de oudere bevolking, en onderbehandeling uit schrik voor complicaties dus moet worden vermeden. Wel is het raadzaam steeds een NOAC te kiezen met een goede balans tussen doeltreffendheid en veiligheid.

Evidentie uit de dagelijkse praktijk - contradictoir of bevestigend?

Joris de Groot - Amsterdam

Alle voorgaande informatie is afkomstig uit randomized controlled trials (RCT's), waarbij telkens strikte in- en exclusiecriteria gebruikt worden. Hoewel zij als gouden standaard gelden, kunnen de resultaten uit dergelijke studies niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de dagdagelijkse patiënt in de praktijk. Om dit tekort aan te vullen bestaat er de zogenoemde real world evidentie (RWE). De belangrijkste verschillen tussen beide types onderzoek worden samengevat in tabel 1. Een belangrijke factor waardoor de resultaten van NOAC-studies uit RCT's en RWE's soms discordant zijn, is de dosering van deze geneesmiddelen. In RCT's wordt de aanbevolen dosis namelijk steeds strikt voorgeschreven en ingenomen, terwijl men in de dagelijkse praktijk vaak over- of onderdoseert. Dit gaat uiteraard gepaard met een verhoogd risico op bloeding en STE. Recent werd een real world-studie gepubliceerd met gegevens van meer dan 25 000 patiënten, waarin de doeltreffendheid van NOAC werd vergeleken met VKA (GARFIELD-AF-registry).⁷ Het gebruik van een NOAC in vergelijking met het gebruik van VKA gaf aanleiding tot een risicoreductie op vlak van mortaliteit (HR 0,79; 95 % CI 0,70 - 0,89) en majeure bloeding (HR 0,77; 95 % CI 0,61 - 0,98). Het risico op STE was echter niet statistisch verschillend (HR 0,96; 95 % CI 0,73 - 1,25). Een andere belangrijke realworld-studie is de ETNA-AF-studie.⁸ In deze studie worden meer dan 25 000 patiënten geïncludeerd die reeds één jaar behandeld worden met edoxaban 30 of 60 mg daags. In deze cohorte bleek 83 % correct gedoseerd te zijn. Incidentiecijfers van majeure bloeding (1 %), beroerte (1 %) en mortaliteit (3 %) bleken laag. Wanneer men deze gegevens vergelijkt met de niet-Aziatische gegevens uit de ENGAGE AF RCT, ziet men dat de incidentie van zowel beroerte, als majeure bloedingen lager is in ETNA AF. Dit wordt mogelijks verklaard door het feit dat in de ENGAGE AF-studie meer hoogrisicopatiënten werden geïncludeerd.

Samengevat kan men stellen dat RWE's en RCT's een complentair geheel vormen, met individuele voor- en nadelen. Wanneer men de RWE's omtrent het gebruik van edoxaban in de dagelijkse praktijk bekijkt, ziet men lage incidentiecijfers voor STE en majeure bloedingen, en blijkt een groot aantal van de patiënten (83 %) correct gedoseerd.

Q&A-sessie

Vervolgens volgde een korte Q&A-sessie waarbij het publiek enkele vragen kon stellen aan beide sprekers. De antwoorden worden hier kort samengevat.

In RCT's worden de extremen vaak geëxcludeerd (bv. extreem lage renale klaring, extreme lichaamsgewichten), kunnen observationele data hierin een leidraad geven?

Dit is een complexe vraag om mee te starten. Observationele data kunnen voornamelijk wat zeggen over de patiënten die zich op de grenzen van de extremen bevinden, bijvoorbeeld een renale klaring van 30 ml/min. Bij de echte extremen, zoals (pre)dialyse, zijn er vaak gewoon te weinig data voorhanden om een relevant antwoord te formuleren. Dan bevind je je in niemandsland, een zone waar niemand het correcte antwoord weet. Voor die patiënten wordt een beslissing vaak op eigen ervaring gebaseerd. Voor deze populaties is er dus een grote nood aan extra onderzoek, maar inclusies voor dergelijke studies lopen vaak zeer moeizaam en studies dienen hierdoor regelmatig vroegtijdig te worden stopgezet.

Wat met de zeer oude patiënten (> 80 jaar)?

Men kan de indruk hebben dat zeer oude patiënten vaak ondervertegenwoordigd zijn in studies. Wat betreft de NOAC's is de beschikbare evidentie echter vrij groot. In de ENGAGE AF-studie werden bijvoorbeeld meer dan 3 500 80-plussers geïncludeerd. Dit is een groter aantal dan het aantal 80-plussers dat begin jaren '90 werd geïncludeerd in alle placebogecontroleerde studies met VKA samen (ongeveer 2 900 patiënten). De evidentie is dus behoorlijk en de resultaten zijn zeer consistent met andere leeftijdsgroepen. Bij de zeer oude patiënten wordt eenzelfde relatieve doeltreffendheid en veiligheid gezien. Echter, gezien het grotere absolute risico dat deze populatie loopt, is de absolute risicoreductie eveneens groter en de number needed to treat lager dan bij de jongere populatie.

Oudere patiënten zijn vaak cachectisch. Bij een lichaamsgewicht lager dan 60 kg dient men de dosis edoxaban te reduceren naar 30 mg. Is er voor deze dosis eveneens een minimale limiet?

Hierover zijn geen grote datasets ter beschikking, zeker omdat de gemiddelde patiënt met voorkamerfibrillatie eerder te zwaar is dan te mager. In de ENGAGE AF-studie zag men wel gelijkaardige plasmaspiegels onder edoxaban 30 mg bij patiënten met ondergewicht als bij patiënten met een normaal gewicht. Ondergewicht mag dus over het algemeen geen reden zijn om geen anticoagulatie op te starten bij een patiënt. In de persoonlijke opinie van de sprekers zou men edoxaban 30 mg nog geven tot een lichaamsgewicht van 40 kg. Bij een lager gewicht kan het aangewezen zijn om de plasmaspiegel van edoxaban te bepalen om zeker te zijn of er geen accumulatie optreedt.

Corrigendum

In het symposiumverslag 'Het gebruik van edoxaban bij de oudere patiënt met voorkamerfibrillatie' door Bert Zwaenepoel werd een foutieve figuur 1 opgenomen. Deze dient vervangen te worden door de data voor thrombo-embolie gebaseerd op het corrigendum van het artikel van Caldeira et al. en niet het originele artikel, terwijl de data voor bloeding gecorrigeerd zijn gebaseerd op het originele artikel van Caldeira.

Referenties

1. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 2020, 42 (5), 373-498.
2. Caldeira, D., Nunes-Ferreira, A., Rodrigues R. et al. Corrigendum to “Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation: A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis”. Arch Gerontol Geriatr, 2019, 83, 209-214.
3. Steffel, J., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Edoxaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. J Am Coll Cardiol, 2016, 68 (11), 1169-1178.
4. Steffel, J., Verhamme, P., Potpara T.S. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018, 39 (16), 1330-1393.
5. Gui, Y-Y., Zou, S., Yang W-L. et al. The impact of renal function on efficacy and safety of new oral anticoagulant in atrial fibrillation patients: A systemic review and metaanalysis. Medicine, 2019, 98 (48), e18205.
6. Plitt, A., McGuire, D.K., Giugliano. R.P., Atrial Fibrillation, Type 2 Diabetes, and Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: A Review. JAMA Cardiol, 2017, 2 (4), 442-448.
7. Camm, A.J., Fox, K.A.A., Virdone S. et al. Comparative effectiveness of oral anticoagulants in everyday practice. Heart, 2021, 0, 1-9.
8. De Caterina, R., Kim, Y-H., Koretsune Y. et al. Safety and Effectiveness of Edoxaban in Atrial Fibrillation Patients in Routine Clinical Practice: One-Year Follow-Up from the Global Noninterventional ETNA-AF Program. J Clin Med, 2021, 10 (4), 573.