NL | FR
Optimalisatie van RAASi-therapie via betere kaliumcontrole
  • Pieter Martens

ESC-congres 2020

Symposiumverslag

Inleiding

Op dinsdag 1 september vond tijdens het digitale congres van de European Society of Cardiology (ESC) de sessie; 'Changing the outlook for a chronic heart failure patient: Optimising RAASi treatment through long-term potassium control' plaats. In deze sessie gaven dr. Lam, prof. Ponikowski en dr. Butler een overzicht van de rol van comorbiditeiten binnen hartfalen, de rol van hyperkaliëmie als comorbiditeit en de actuele behandelingsstrategieën voor hyperkaliëmie met het oog op simultane therapieoptimalisatie voor hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF).

Comorbiditeiten en hartfalen - dr. Lam

Dr. Lam startte de sessie met de rol van comorbiditeiten binnen hartfalen te benadrukken. In een recente observationele studie van de 'Olmsted County' in Minnesota toont ze dat de incidentie van comorbiditeiten bij ambulante hartfalenpatiënten toeneemt de laatste jaren.1 Tevens zijn hartfalenopnames tegenwoordig frequenter uitgelokt door niet-cardiale comorbiditeiten dan klassieke cardiale comorbiditeiten, zoals ischemie of voorkamerfibrillatie. Verder bevestigt de studie de trend die frequent in de klinische praktijk wordt geobserveerd, namelijk dat hartfalen patiënten vaker overlijden door niet-cardiale comorbiditeiten dan door een cardiale oorzaak. Tevens tonen verschillende epidemiologische studies dat de rol van comorbiditeiten het sterkst toeneemt in de patiëntenpopulatie van hartfalen met een bewaarde ejectiefractie (HFpEF).1, 2 Dat komt waarschijnlijk niet geheel onverwachts, aangezien de pathofysiologische basis van HFpEF gebaseerd is op micro-inflammatie geïnduceerd door comorbiditeiten. Dr. Lam toont finaal ook de resultaten van de 'ESC heart failure pilot'-studie. Data van deze studie illustreren dat de drie comorbiditeiten met het hoogste populatie-attributief risico voor hartfalengeassocieerde mortaliteit, chronische nierinsufficiëntie, anemie en diabetes zijn.3 Dit populatie-attributief risico geeft aan hoeveel extra kans er op een ziektegerelateerd eindpunt is (mortaliteit in dit geval) als gevolg van blootstelling aan een bepaalde risicofactor (of comorbiditeit in dit geval). Dr. Lam benadrukt dat de hartfalenpatiënten die het meest voorbeschikt zijn om hyperkaliëmie te ontwikkelen net degenen zijn die ook lijden aan chronische nierinsufficiëntie en/of diabetes. Daarmee wil ze de suggestie maken dat mogelijk een deel van dit hoge attributief risico gedreven is door hyperkaliëmie. Dit probeert ze verder duidelijk te maken door te wijzen op de associatie in observationele studies tussen hyperkaliëmie en infauste prognose. De auteur van dit artikel wil echter wel het principe van omgekeerde causaliteit benadrukken. Hyperkaliëmie kan namelijk geassocieerd zijn met een slechtere prognose, maar hyperkaliëmie komt net voor bij patiënten met bepaalde comorbiditeiten. Deze comorbiditeiten zijn intrinsiek verbonden aan een slechtere prognose, waardoor het dus onduidelijk is hoeveel van de geobserveerde slechte prognose daadwerkelijk via hyperkaliëmie gemedieerd is (figuur 1).

Het risico geassocieerd met hyperkaliëmie - Prof. Piotr Ponikowski

Prof. Ponikowski start zijn presentatie met te benadrukken dat bij patiënten met HFrEF het gebruik van verschillende neurohormonale blokkers simultaan geassocieerd is met de grootste relatiefrisicoreductie op cardiovasculaire mortaliteit en hartfalenhospitalisatie. Bovendien toont de observationele QUALIFY-studie dat patiënten met de sterkste therapietrouw aan neurohormonale blokkade de beste prognose hebben.4 Een kritische lezer zal echter erkennen dat patiënten die de hoogste dosis verdragen en blijven verdragen tijdens hun follow-up ook de minst zieke patiënten zijn en intrinsiek de beste prognose hebben. Een van de frequente redenen waarom therapie met renine-angiotensine-aldosteronsysteeminhibitoren (RAASi) gestopt wordt of gereduceerd wordt in dosis is het voorkomen van hyperkaliëmie. Prof. Ponikowski gaat verder met het definiëren van hyperkaliëmie, en definieert een kaliumgehalte boven de 5 mmol/l als milde hyperkaliëmie, een kaliumgehalte tussen de 5,5 mmol/l en 6 mmol/l als matige hyperkaliëmie en een kaliumgehalte boven de 6 mmol/l als ernstige hyperkaliëmie. Wel moeten we erkennen dat mortaliteit geassocieerd met hyperkaliëmie pas significant begint te stijgen bij een kaliumgehalte boven de 5,5 mmol/l, wat benadrukt dat dit waarschijnlijk een betere definitie is van hyperkaliëmie. Dat komt ook overeen met het advies van het praktische webaddendum van de ESC-hartfalenrichtlijnen dat beschrijft dat tot een kaliumgehalte van 5,5 mmol/l therapie met RAASi niet gestopt of gereduceerd in dosis moet worden. Pathofysiologisch gezien kan hyperkaliëmie een gevolg zijn van toegenomen kaliuminname, verminderde cellulaire kaliumbuffering, of verminderde (renale) excretie van kalium. In de setting van hartfalen is vooral de renale excretie van kalium afgenomen, zeker wanneer er gebruik wordt gemaakt van RAASi en de patiënten lijden aan comorbiditeiten zoals chronische nierinsufficiëntie en/of diabetes. In gerandomiseerde studies bij HFrEF ligt de prevalentie van hyperkaliëmie (> 5,5 mmol/l) op 3 à 7 % als het angiotensinesysteem onderdrukt wordt en tot 15 % zo er bijkomende aldosteroninhibitie wordt gegeven.5 Meer recentelijk werd in de PARADIGM-HF-studie met sacubitril/ valsartan een prevalentie van hyperkaliëmie van 16 % gerapporteerd.6 We moeten wel opmerken dat de prevalentie van hyperkaliëmie in observationele studies (en dus ook in onze dagelijkse klinische praktijk) hoger ligt dan in de gerandomiseerde studies (die veelal ziekere patiënten, patiënten met chronische nierinsufficiëntie en kaliumstijgingen voor randomisatie, excluderen). Inderdaad, een observationele studie van het ZOL Genk toont aan dat hyperkaliëmie (> 5,5 mmol/l) bij 26 % van de hartfalenpatiënten voorkomt tijdens een gemiddelde follow-up van 7 jaar.7 Bovendien hebben patiënten met een eenmalige meting van hyperkaliëmie een 6,5 maal hoger risico op recidief in de toekomst.7 Prof. Ponikowski laat vervolgens nog verschillende studies zien waaruit blijkt dat er een associatie is tussen hyperkaliëmie (en de ernst ervan) en het risico op mortaliteit. Een recente paper van dr. Patrick Rossignol toont echter aan dat als we hyperkaliëmie bij hartfalen corrigeren, voor de reactie van artsen op de hyperkaliëmie, namelijk het stoppen of verminderen van RAASi-therapie, hyperkaliëmie op zich niet meer geassocieerd kan worden met een hogere mortaliteit.8 We moeten besluiten dat de relatie tussen hyperkaliëmie en hogere mortaliteit complex is. Deze relatie is weergegeven in figuur 1.

De potentiële rol van nieuwe kaliumbinder - Dr. Javed Butler

Dr. Butler benadrukt dat ongeveer 21 % van de patiënten met een hyperkaliëmieepisode van meer dan 5,5 mmol/l hun RAASi-therapie stopt en bij 26 % zorgt dat voor een lagere dosis. Echter, dit is ook wat de hartfalenrichtlijnen of chronischenierinsufficiëntierichtlijnen adviseren, namelijk in de aanwezigheid van hyperkaliëmie de dosis van RAASi reduceren of stopzetten. De hoop voor de nieuwe kaliumbinders zoals patiromer of zirkoniumcyclosilicaat is dat deze moleculen het kaliumgehalte beter kunnen controleren zodat artsen op een veilige manier adequate dosissen van RAASi kunnen voorschrijven bij patiënten die daarvoor een indicatie hebben. Een overzicht van de farmacologische eigenschappen van de verschillende kaliumbinders is te zien in tabel 1. Een gedetailleerde beschrijving van de verschillende studies met de nieuwe kaliumbinders valt buiten de doelstelling van de presentatie van dr. Butler. Kort samengevat zijn er studies die tonen dat de nieuwe kaliumbinders zeer betrouwbaar het plasmakalium kunnen controleren (figuur 1).9, 10 Dit zal resulteren in een daling van het kalium naar een waarde van 4-4,5 mmol/l, met rebound hyperkaliëmie van wanneer de kaliumbinder gestopt wordt. Ten tweede zijn er typestudies die aantonen dat door het beter controleren van kalium met een nieuwe kaliumbinder er een betere optitratie en voortzetting van RAASi-therapie kan gebeuren (figuur 1).11, 12 De auteur van dit artikel zou echter twee zaken willen benadrukken; 1) Een belangrijke vraag die nog rest is als we onze RAASi-therapie optimaliseren in de (intrinsiek ziekere) patiëntenpopulatie bij wie de hyperkaliëmie gecontroleerd is door een kaliumbinder, of dit ook zal resulteren in minder morbiditeit en mortaliteit (figuur 1). Dit concept zal getest worden in de lopende DIAMOND-studie. 2) Veel aandacht gaat naar het gebruik van nieuwe kaliumbinders om de hartfalentherapie (waaronder RAASi valt) te optimaliseren. Er wordt echter minder aandacht gegeven aan het feit dat optimaliseren van de bestaande hartfalentherapie (naast minder mortaliteit en morbiditeit) ook zal resulteren in een lagere incidentie van hyperkaliëmie. Zo was de incidentie van hyperkaliëmie > 6 mmol/l lager in de sacubitril/valsartanarm dan in de enalaprilarm in de PARADIGM-HF-trial.6 Ook het gebruik van dapagliflozine in de DAPA-HF-trial was geassocieerd met een lagere incidentie van hyperkaliëmie.13

Referenties

  1. Gerber, Y., Weston, S.A., Redfield, M.M. et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in Olmsted County, Minnesota, 2000 to 2010. JAMA Intern Med, 2015, 175 (6), 996-1004.
  2. Conrad, N., Judge, A., Canoy, D. et al. Temporal Trends and Patterns in Mortality After Incident Heart Failure: A Longitudinal Analysis of 86000 Individuals. JAMA Cardiol, 2019, 4 (11), 1102-1111.
  3. van Deursen, VM., Urso, R., Laroche, C. et al. Co-morbidities in patients with heart failure: an analysis of the European Heart Failure Pilot Survey. Eur J Heart Fail, 2014,16 (1) , 103-111.
  4. Komajda, M., Schope, J., Wagenpfeil, S. et al. Physicians' guideline adherence is associated with long-term heart failure mortality in outpatients with heart failure with reduced ejection fraction: the QUALIFY international registry. Eur J Heart Fail, 2019, 21 (7), 921- 929.
  5. Tromp, J., van der Meer, P., Hyperkalaemia: aetiology, epidemiology, and clinical significance. Eur Heart J Suppl, 2019,21 (Suppl A), A6-A11.
  6. McMurray, J.J., Packer, M., Desai, AS. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med, 2014, 371 (11), 993-1004.
  7. Martens, P., Kooij, J., Maessen, L., Dauw, J., Dupont, M., Mullens, W., The importance of developing hyperkalaemia in heart failure during long-term follow-up. Acta Cardiol, 2020, 1-9.
  8. Rossignol, P., Lainscak, M., Crespo-Leiro, M.G. et al. Unravelling the interplay between hyperkalaemia, renin-angiotensin-aldosterone inhibitor use and clinical outcomes. Data from 9222 chronic heart failure patients of the ESCHFA- EORP Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail, 2020.
  9. Bakris, G.L., Pitt, B., Weir, M.R. et al. Effect of Patiromer on Serum Potassium Level in Patients With Hyperkalemia and Diabetic Kidney Disease: The AMETHYST-DN Randomized Clinical Trial.JAMA, 2015, 314 (2), 151-161.
  10. Weir, M.R., Bakris, G.L., Bushinsky, D.A. et al. Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors. N Engl J Med, 2015, 372 (3), 211-221.
  11. Pitt, B., Anker, S.D., Bushinsky, D.A., Kitzman, D.W., Zannad, F., Huang, I.Z. Evaluation of the efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder, in a double-blind, placebocontrolled study in patients with chronic heart failure (the PEARL-HF) trial.Eur Heart J , 2011, 32 (7), 820-828.
  12. Agarwal, R., Rossignol, P., Romero, A. et al. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet, 2019.
  13. Kristensen, S.L., Docherty, K.F., Jhund, P.S., et al. Dapagliflozin reduces the risk of hyperkalaemia in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a secondary analysis DAPA-HF. Presented at ESC Virtual Congress, 2020, August 29.

Niets van de website mag gebruikt worden voor reproductie, aanpassing, verspreiding, verkoop, publicatie of commerciële doeleinden zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Het is ook verboden om deze informatie elektronisch op te slaan of te gebruiken voor onwettige doeleinden.