Aanvankelijk was het alleen de bedoeling om de cardiovasculaire veiligheid van de nieuw ontwikkelde geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes te bewijzen. Na de tegenvaller met de glitazonen wilde men er gewoon zeker van zijn dat ze neutraal waren en ze gebruiken om de glykemie te doen dalen, wat vooral een gunstig effect had op microvasculair niveau, en dat is al niet slecht! EMPAREG met empagliflozine zorgde in 2015 voor een heuse ommekeer in de filosofie: voor het eerst kon er een gunstig effect op macrovasculair niveau worden aangetoond, met een daling van 38 % van de cardiovasculaire mortaliteit bij diabetespatiënten met hoog cardiovasculair risico, en als onverwachte kers op de taart werd ook nog eens een daling van 35 h % van de ziekenhuisopnames wegens hartfalen vastgesteld. Ook op cardiovasculair vlak werden veelbelovende resultaten geboekt met bepaalde GLP1-agonisten, maar zonder effect op hartfalen. Daarna bevestigden andere studies de gegevens van empagliflozine met andere SGLT2-remmers, met telkens een voordeel op het vlak van hartfalen. Dat gaf aanleiding tot een a priori wat vreemde hypothese: waarom voor die geneesmiddelen die aanvankelijk bedoeld waren om diabetespatiënten te behandelen geen andere toepassing vinden en hun 'jachtterrein' uitbreiden naar hartfalen?

DAPA-HF, met dapagliflozine, een andere SGLT2-remmer, was de eerste grootschalige studie bij patiënten met een slechte systolische hartfunctie (EF ≤ 40 %) die in 2019 op de ESC werd voorgesteld. Zonder er rekening mee te houden of ze al dan niet diabetes hadden, werden in de studie 4 744 patiënten gerandomiseerd die ondanks een relatief optimale behandeling symptomen bleven vertonen, hoge NT-proBNP-waarden en een voldoende nierfunctie (GFR ≥ 30) hadden. De resultaten bleken sterk significant: daling van 26 % van het primaire eindpunt (samengesteld eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, ziekenhuisopname of dringende consultatie voor hartfalen). Er werd een daling van 30 % vastgesteld voor voorvallen die verband houden met een verergering van het hartfalen (p = 0,00003) en een daling van 18 % voor de cardiovasculaire mortaliteit (p = 0,029). Een jaar later, in 2020, werd er op de ESC dus reikhalzend naar uitgekeken of empagliflozine die gegevens zou bevestigen. Door COVID-19 kon er jammer genoeg niemand de presentatie ter plaatse volgen. Die was te bekijken via internet en werd ze meteen gepubliceerd in New England Journal of Medicine. In de studie EMPEROR-Reduced werden 3 730 patiënten, al dan niet met diabetes, met een gevorderde systolische disfunctie met een EF ≤ 40 % (HFrEF) gerandomiseerd naar hetzij empagliflozine 10 mg, hetzij een placebo. Een EF ≤ 30 % was vereist, of als ze hoger was, moesten de patiënten het jaar voorafgaand aan de inclusie opgenomen zijn geweest in het ziekenhuis wegens hartfalen of zeer hoge NT-proBNP-waarden hebben, om te proberen zo een populatie met systolisch hartfalen te privilegiëren. In een populatie die ook hier al goed werd behandeld met ad-hocgeneesmiddelen was het gecombineerde primaire eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname wegens hartfalen gedaald met 25 % ten opzichte van placebo (figuur 1). De ziekenhuisopnames wegens hartfalen waren gedaald met 30 %, terwijl er slechts een licht dalende trend van 8 % (NS) merkbaar was voor de cardiovasculaire mortaliteit. De studie omvatte verder een tweede belangrijk deel, de evolutie van de nierfunctie, en ook hier bleken de resultaten positief. De curve van de achteruitgang van de nierfunctie, beoordeeld met de GFR, was minder steil bij de patiënten die empagliflozine kregen.

DAPA-HF en EMPEROR-Reduced bevestigden dus de hypothese dat SGLT2-remmers een plaats verdienen in de referentiebehandelingen voor hartfalen met verminderde functie, als aanvulling op bètablokkers, aldosteronremmers en 'angiotensin converting enzyme'-remmers, ondertussen vervangen door de combinatie valsartan/sacubitril. In figuur 2 is duidelijk te zien dat de twee stoffen in de twee studies vergelijkbare resultaten opleveren, hoewel we er eindeloos over kunnen discussiëren waarom de daling van de cardiovasculaire mortaliteit niet even uitgesproken is in EMPEROR-Reduced als in DAP-HF.

We kunnen ons moeilijk voorstellen dat die stoffen in de toekomstige guidelines voor hartfalen van type HFrEF geen indicatie van klasse IA (A want twee gerandomiseerde studies) zouden meekrijgen. Als een voordeel van die omvang (of zelfs een kleiner…) was aangetoond voor een geneesmiddel tegen COVID, zouden onze besluitvormers vast en zeker al het groene licht hebben gegeven voor een dergelijk geneesmiddel. Helaas is hartfalen niet goed genoeg bekend bij het grote publiek en bij onze politici en krijgt het veel minder aandacht in de media. Aan de timing tussen de ontdekking en de goedkeuring van een innoverende stof en de toepassing ervan in de dagelijkse medische praktijk zou evenwel een gedegen discussie mogen worden gewijd.

Blijft de vraag over het nut van SGLT2-remmers bij hartfalen met gepreserveerde linkerventrikelejectiefractie (HFpEF). Voor die aandoening moeten we vaststellen dat er in geen enkele gerandomiseerde studie ooit een overtuigend resultaat naar voren is gekomen, en daarom is geen enkele stof specifiek goedgekeurd voor die indicatie. Uit pragmatische overwegingen proberen we dus enerzijds de hypervolemie weg te nemen met diuretica en anderzijds de uitlokkende factoren zoals hypertensie, atriumfibrillatie, long- of andere infecties te behandelen.

De combinatie valsartan/sacubitril is duidelijk gevalideerd door de in 2014 in New England Journal of Medicine verschenen studie PARADIGM, bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF). Uit een in 2012 door Solomon in The Lancet gepubliceerde 'pilootstudie' bij die referentiestudie bleek anekdotisch een sterkere daling van NT-proBNP met LCZ 696, zoals de stof toen werd genoemd, ten opzichte van valsartan bij patiënten met HFpEF. Op de ESC in 2019 werd dus met de studie PARAGON geprobeerd om valsartan/sacubitril te lanceren voor hartfalen met gepreserveerde ejectiefractie (HFpEF). Daartoe werden 4 822 patiënten met hartfalen en een EF ≥ 45 % gerandomiseerd tussen valsartan/sacubitril en valsartan alleen. Jammer genoeg bleek het gecombineerde primaire eindpunt van ziekenhuisopname wegens hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit negatief (trend tot daling van de voorvallen van 13 %, p = 0,059). De cardiovasculaire mortaliteit was niet gewijzigd en er was slechts sprake van een trend (15 %, p = 0,056) tot daling van de ziekenhuisopnames.

Een jaar later, in 2020 en nog altijd op de ESC, keken we nieuwsgierig uit naar de studie PARALLAX -voor ons computerscherm, wegens COVID-19! Het was de bedoeling om de hypothese te toetsen dat bij patiënten met HFpEF een behandeling met valsartan/sacubitril superieur is aan een geïndividualiseerde behandeling met valsartan of een 'angiotensin converting enzyme'-remmer, enalapril, of een placebo. In totaal werden er dus 2 572 patiënten met een gemiddelde ejectiefractie van 56 % gerandomiseerd (gemiddelde leeftijd 73 jaar, 51 % vrouw). Het primaire eindpunt was de daling van NT-proBNP na 12 weken. Er werd een grotere, statistisch zeer significante (p < 0,0001) daling van 16,4 % van de NT-proBNP-waarden vastgesteld met valsartan/sacubitril ten opzichte van de referentiebehandeling. Opdracht volbracht. Maar dat lijkt een beetje op de studie van Solomon uit 2012, maar met enerzijds meer patiënten en anderzijds secundaire eindpunten zoals de zesminutenlooptest, de vragenlijst voor levenskwaliteit (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) of de functionele klasse volgens de NYHA. De eer was enigszins gered dankzij een post-hocanalyse waaruit bleek dat de bijwerkingen vergelijkbaar waren in de twee patiëntengroepen … behalve dat de voorvallen die verband houden met het hartfalen gedaald waren met 50 % (p = 0,005?) in de groep sacubitril/valsartan. Met het oog op die gemengde resultaten denk ik niet dat sacubitril/ valsartan dankzij die studie de hopeloze leegte in de behandeling van HFpEF zal kunnen vullen. Een goede selectie van de patiënten, misschien op basis van een betere definitie van de verschillende fenotypes van HFpEF, vormt mogelijk een manier om een oplossing te vinden, tenzij iedereen het daarvoor al eens wordt over de SGLT2-remmers!