Inleiding

Er is nog altijd discussie over de oorsprong van het nieuwe coronavirus, het SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, maar waarschijnlijk is het een zoönose. Door allerhande spontane genetische fenomenen zou het virus erin geslaagd zijn 'de speciesbarrière te doorbreken', de mens te infecteren en zich eraan aan te passen.

De infectie veroorzaakt vaak respiratoire symptomen. In de zwaarste gevallen kan de infectie een atypische pneumonie, een acute respiratory distress syndrome en cardiovasculaire complicaties veroorzaken.

In dit literatuuroverzicht wordt de fragiliteit van patiënten met cardiovasculaire risicofactoren tijdens de pandemie beschreven en wordt aangetoond dat de sterfte bij die patiënten verhoogd is.

Epidemiologie

SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) wordt veroorzaakt door het SARSCoV, dat in 2003 werd geïdentificeerd. Dat virus veroorzaakte eind 2002 een epidemie in China, trof 29 landen en infecteerde ongeveer 8 000 patiënten, van wie er 916 zijn overleden.¹

Het Middle East Respiratory Syndrome (MERS) wordt veroorzaakt door een ander coronavirus, het MERS-CoV. Die epidemie woedde op het Arabische schiereiland en in 27 andere landen en infecteerde 2 254 mensen, van wie er 800 zijn gestorven.

COVID-19 is een ademhalingsziekte die wordt veroorzaakt door een nieuw coronavirus, het SARS-CoV-2. De epidemie begon eind december 2019 in de stad Wuhan in China en heeft zich sindsdien snel verspreid over de hele wereld.

De pandemie heeft wereldwijd al ongeveer 850000 dodelijke slachtoffers gemaakt en meer dan 25,5 miljoen mensen geïnfecteerd.²

Chronologie van de gebeurtenissen

Volgens de gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie³

• 31 december 2019: China signaleert een aantal gevallen van pneumonie in Wuhan in de provincie Hubei.
• 1 januari 2020: De markt van Huanan (zeevruchten) wordt gesloten.
• 5 januari 2020: De WGO publiceert een eerste bulletin over de epidemische opflakkeringen die worden toegeschreven aan het virus.
• 30 januari 2020: De WGO verklaart dat het nieuwe coronavirus een wereldwijde noodsituatie is; intussen meldt China 7 711 gevallen en 170 overlijdens. Het virus heeft zich in alle Chinese provincies verspreid.
• 11 maart 2020: De WGO verklaart dat de COVID-19-epidemie een pandemie is geworden.

Pathofysiologie

Het coronavirus is een RNA-virus met een enveloppe dat in wisselende mate de luchtwegen en andere organen aantast (figuur 1).

De belangrijkste stappen bij infectie van menselijke cellen en de vermenigvuldiging van het virus zijn als volgt:⁵

Activering van het spike-eiwit van het virus door een humaan protease

Die virussen worden gekenmerkt door een kroon van S-proteïnen (voor 'spike' = piek), vandaar de naam coronavirus. Zoals alle virussen gebruiken coronavirussen onze cellen als gastheer om zich voort te planten. Maar het SARS-CoV-2 moet een 'priming', een soort activering, doormaken om infectieus te kunnen worden. Een protease knipt het spike-eiwit, waarna dat functioneel wordt.⁵

Hechting aan de ACE2-receptor en versmelting met de celmembraan

Zodra het spike-eiwit 'geprimed' of geactiveerd is, hecht het zich aan een van de receptoren op het oppervlak van onze cellen, ACE2 genaamd. ACE2 speelt o.a. mee bij het regelen van de bloeddruk.⁵

Synthese van viraal boodschapper-RNA en ontdubbeling van het virale RNA

Het virus dringt in de cel en geeft dan zijn genoom, bestaande uit RNA, af. Het RNA-polymerase van het virus synthetiseert dan boodschapper-RNA en kopieën van het genomisch RNA die worden gebruikt om nieuwe virale partikels te vormen.

Coronavirussen zijn de enige virussen met een RNA-genoom die over een mechanisme beschikken om fouten te corrigeren, meer bepaald het enzym exonuclease.⁵

Vermenigvuldiging van virale partikels door gebruik te maken van de machinerie van de cellen

Zodra het virus zijn mRNA heeft gesynthetiseerd, gaat het de mechanismen van onze cellen gebruiken om zich voort te planten.⁵

De ACE2-receptoren

ACE2 is een metalloproteïnase dat hoofdzakelijk voorkomt in de vaatendotheelcellen van het hart en een rol speelt bij het functioneren van het hart. ACE2 wordt ook tot expressie gebracht in de nieren, de longen, het spijsverteringsstelsel en de teelballen.⁶

Het humane ACE2 bindt zich aan de enveloppe van het SARS-CoV-2, dat SARS veroorzaakt, via de glycoproteïne S van het virus. Het virus dringt dan in de gastheercel via pH-afhankelijke endocytose.

Het coronavirus kan ook nog op een andere manier in de cel dringen, meer bepaald door activering van de glycoproteïne S door een transmembraneus serineprotease 2 (TMPRSS2), dat leidt tot versmelting van de membranen.⁶

Het renine-angiotensinesysteem (RAS) omvat een 'activerend' systeem, namelijk de klassieke weg angiotensine II/ACE1/ AT1R/aldosteron, en een 'remmend' systeem, de angiotensine II/ACE2/MASRweg. Die laatste weg breekt angiotensine II af en gaat de effecten ervan tegen. Het SARS-CoV-2 verstoort dat evenwicht en veroorzaakt cardiovasculaire complicaties.⁶

Het renine-angiotensinesysteem speelt een belangrijke rol bij het regelen van de apoptose in de alveolaire epitheelcellen. Onlangs hebben verschillende researchgroepen een nieuwe weg ontdekt: 'angiotensineconverterende enzym 2 (ACE2), angiotensine(1-7) en het proto- oncogen Mas1, as van de aan G-proteïnen gekoppelde receptor (Mas)', die net het tegenovergestelde effect heeft als de klassieke ACE-weg. De as van de klassieke ACE-weg bestaat uit angiotensine II - type 1-receptor voor angiotensine II (AT1) en werkt apoptose in de hand na activering van Fas (Fast Cell Surface Death Receptor) en is gekend.⁷

Chemisch veroorzaakt angiotensine II apoptose in de alveolaire epitheelcellen. Ji et al. hebben aangetoond dat ACE2 de apoptose in pulmonale endotheelcellen bij een acuut longletsel afremt. Een tekort aan ACE2 zal dan ook longcomplicaties met zich meebrengen (figuur 2).⁷

ACE2 komt ook voor bovenaan in de slokdarm, de enterocyten van het ileum en de colonocyten. COVID-19 verstoort de integriteit van de maag-darmbarrière en veroorzaakt een intestinale dysbiose.⁷

De cytokinestorm

De cytokinestorm is een overmatige ontstekingsreactie van het immuunsysteem. Bij COVID-19 stijgen de plasmaconcentraties van de cytokines IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, IP10 (interferon gamma inducible protein), MCP1 (monocyte chemoattractant protein), MIP1A (macrophage inflammatory protein) en TNF-alfa.⁹

Bij SARS, MERS en COVID-19 werden hogere plasmaconcentraties van cytokines, waaronder IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF (granulocytenkoloniestimulerende factor), IP10, MCP1, MIP1A en TNF-alfa, gemeten bij patiënten op de intensive care.¹⁰

Bij pathologisch-anatomisch onderzoek van biopten die bij autopsie werden afgenomen bij patiënten die waren gestorven aan COVID-19 werden bilaterale diffuse alveolaire letsels waargenomen met fibromyxoïde cellulaire exsudaten en eenkernige inflammatoire lymfocyten in de twee longen.¹⁰

Tijdens een cytokinestorm kunnen cytokines de gasuitwisseling tussen de longblaasjes en de haarvaten verstoren en longfibrose en ademhalingsinsufficiëntie veroorzaken.¹⁰

Afwijkingen van de hemostase

COVID-19-patiënten lopen een hoger risico op trombo-embolie, vooral als ze op de intensive care worden geïmmobiliseerd wegens een acute ontstekingstoestand, waardoor de stolbaarheid van het bloed toeneemt.

Bij zeer zieke patiënten vinden we twee van de drie criteria van de Virchow-triade terug: een vermindering van de veneuze bloedstroom door onbeweeglijkheid, protrombotische veranderingen en afwijkingen van de vaatwand door aantasting van de endotheelcellen.¹¹

COVID-19 en cardiovasculaire risicofactoren

In de studies werd aangetoond dat de sterfte verhoogd is bij patiënten met een voorgeschiedenis van ademhalingsziekte, hart- en vaataandoeningen, diabetes of hypertensie.

Vorsers hebben vastgesteld dat de sterfte (case fatality rate) veel hoger is bij patiënten met een onderliggend gezondheidsprobleem dan bij patiënten zonder.

Zo bedroeg de sterfte bij patiënten met een hart- en vaataandoening bij wie een diagnose van COVID-19 werd gesteld meer dan 10 %. Diabetes, chronische aandoeningen van het ademhalingsstelsel, hypertensie en kanker waren ook risicofactoren, zoals in figuur 4 wordt weergegeven.

De sterfte was 0,9% bij mensen zonder vooraf bestaand gezondheidsprobleem, dus meer dan tien keer minder (figuur 3).¹²

COVID-19 en leeftijd

Bejaarden lopen meer kans om te sterven aan COVID-19 (figuur 5). Zoals we al hebben gezegd zou dat deels kunnen worden verklaard door het feit dat bejaarden ook meer onderliggende gezondheidsproblemen hebben, zoals hart- en vaataandoeningen, ademhalingsziekten en diabetes.¹²

COVID-19 en hartlijden

Hart- en vaataandoeningen waren ook een frequente comorbiditeit bij patiënten met een SARS of een MERS.

De prevalentie van diabetes mellitus en cardiomyopathie bij patiënten met SARS was respectievelijk 11 % en 8 %, en comorbiditeit verhoogde het overlijdensrisico met factor 12.¹⁴

Ongeveer 50 % van de MERS-patiënten vertoonde diabetes en HTN (hypertension in renal disease) en 30 % vertoonde cardiomyopathie.

Ook bij patiënten met COVID-19 wordt een hogere cardiovasculaire comorbiditeit vastgesteld.¹⁴

In een cohortonderzoek van 191 patiënten uit Wuhan, China, vertoonde 48 % van de patiënten comorbiditeit, 30 % vertoonde HTN, 19 % diabetes mellitus en 8% een hart- en vaataandoening. Bij de patiënten die de COVID-19 niet hebben overleefd, was dat respectievelijk 67 %, 48 %, 31 % en 13 %.

Ook in een cohorte van 138 patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen wegens COVID-19 vertoonden vele patiënten comorbiditeit: 46 % van de totale patiëntengroep en 72 % van de patiënten die op de intensive care werden opgenomen. HTN werd vastgesteld bij respectievelijk 31 % en 58 %, hart- en vaataandoeningen bij respectievelijk 15 % en 25 % en diabetes mellitus bij respectievelijk 10 % en 22 %. In een cohortonderzoek van 1 099 COVID-19-patiënten die al dan niet in het ziekenhuis waren opgenomen, vertoonde 24 % van de patiënten comorbiditeit. Bij de geïntubeerde of overleden patiënten was dat 58 %. De prevalentie van HTN was respectievelijk 15 % en 36 %, die van diabetes mellitus respectievelijk 7,4 % en 27 % en die van coronairlijden respectievelijk 2,5 % en 9 %.

Volgens de gegevens van de nationale gezondheidscommissie van China (NHC) vertoonde 35 % van de patiënten bij wie een COVID-19-infectie werd gediagnosticeerd een HTN en 17 % coronairlijden.

Volgens een recente meta-analyse van acht Chinese studies bij in het totaal 46 248 geïnfecteerde patiënten waren de frequentste vormen van comorbiditeit HTN (17 ± 7 %, 95 % BI 14-22 %), diabetes mellitus (8 ± 6 %, 95 % BI 6-11 %) en hart- en vaataandoeningen (5 ± 4 %, 95 % BI 4-7 %).

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan die correlaties is nog niet duidelijk. Mogelijke verklaringen zijn het feit dat de frequentie van hart- en vaataandoeningen stijgt met de leeftijd, functionele afwijkingen van het immuunsysteem, een hoge hoeveelheid ACE2 of een aanleg tot COVID-19 bij patiënten met harten vaataandoeningen.

COVID-19 en hypertensie

De frequentste vormen van comorbiditeit in twee verschillende rapporten waren hypertensie (25-35 %), diabetes (15-20 %) en hart- en vaataandoeningen (5-10 %).^{15, 16}

De hoge frequentie van hypertensie bij COVID-19 is niet helemaal een verrassing, maar betekent daarom nog niet dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen hypertensie en COVID-19 of de ernst ervan. Hypertensie is immers uiterst frequent bij oudere mensen, en oudere mensen lopen een veel hoger risico op een SARS-CoV-2- infectie en op een ernstige vorm en complicaties in geval van COVID-19.¹⁷

COVID-19 en diabetes

Diabetespatiënten lopen gemakkelijker infecties op, vooral griep en pneumonie. Een goede glykemiecontrole verkleint het risico, maar heft het niet volledig op. Alle patiënten die sinds meer dan 2 jaar diabetes hebben, krijgen de raad om zich te laten inenten tegen pneumokokken en seizoensgriep.

42,3 % van de 26 patiënten die in Wuhan, China gestorven zijn aan COVID-19 had diabetes. In een studie bij 140 COVID-19-patiënten in Wuhan correleerde diabetes niet met een ernstiger ziekteverloop. In een andere studie bij 150 patiënten (68 sterfgevallen en 82 genezen patiënten) in Wuhan correleerde comorbiditeit echter significant met de sterfte. In een analyse van 11 studies waarin laboratoriumafwijkingen werden geanalyseerd bij COVID-19-patiënten werd niet geconcludeerd dat een verhoogde glykemie of diabetes correleren met een ernstige ziekte. Naast die kleinere studies is er ook een rapport van 72314 gevallen van COVID-19 dat door het Chinese centrum voor ziektecontrole en -preventie werd gepubliceerd. Daarin wordt een hogere sterfte beschreven bij diabetespatiënten (2,3 % in de totale patiëntengroep en 7,3 % bij de patiënten met diabetes)¹⁸.

Mogelijke mechanismen die de gevoeligheid voor het SARS-CoV-2 bij diabetespatiënten zouden kunnen verhogen, zijn:¹⁹

• sterkere binding aan de cellen en efficiëntere penetratie van het virus in de cellen,
• minder klaring van het virus,
• verminderde T-celfunctie,
• hogere vatbaarheid voor een sterke ontsteking en cytokinestorm,
• cardiovasculaire comorbiditeit.

Bij knaagdieren met diabetes werd een hogere expressie van ACE2 gemeten in de longen, de nieren, het hart en de alvleesklier.

COVID-19 en obesitas

Volgens de eerste resultaten van het Franse nationale register vertoonde 83 % van de patiënten die op de intensive care werden opgenomen overgewicht (BMI 25-30 kg/m²) of obesitas (BMI > 30 kg/m²). 17 % van de volwassenen in Frankrijk is zwaarlijvig. Dat zijn dus meer dan 8 miljoen mensen.²⁰

In een studie die de National Health Service (NHS) heeft uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk vertoonde 32 % van de patiënten die op de intensive care werden opgenomen overgewicht en was 41 % zwaarlijvig.²⁰

Een studie uitgevoerd aan het CHU van Rijsel bij 124 patiënten die op de intensive care werden opgenomen bevestigt die gegevens. Meer dan 50 % van de patiënten die wegens een ernstige COVID-19 op de intensive care van het CHU van Rijsel werden opgenomen had een BMI van meer dan 30 kg/m². Volgens de studie was '47,6 % van de patiënten zwaarlijvig (BMI > 30) en 28,2 % zeer zwaarlijvig (BMI > 35)'. Hoe ernstiger de obesitas, des te ernstiger was de ziekte. Meer dan 85% van de patiënten met een body mass index van meer dan 35 diende aan het beademingstoestel te worden gehangen.²¹

De wetenschappers geven daar twee verklaringen voor op. Ten eerste, mensen die te veel wegen of zwaarlijvig zijn, vertonen vaak nog andere ziektes, vooral hart- en vaataandoeningen en diabetes. Die comorbiditeit draagt bij tot de ontwikkeling van ernstige symptomen bij een SARS-CoV-2-infectie.²¹

Ten tweede, overgewicht en obesitas gaan over het algemeen gepaard met een slechte ademhaling: kortademigheid bij inspanning (pickwicksyndroom), geringere respiratoire capaciteit, astma, slaapapneu enz., wat de ontwikkeling van ademnood bij een SARS-CoV-2-infectie in de hand werkt, aldus het Centre de l'Obésité et du Surpoids Grenoble-Sud. Volgens sommige studies zou obesitas een directe negatieve invloed hebben op het immuunsysteem, waardoor die mensen vatbaarder worden voor virale en bacteriële infecties, wat de deur voor het SARS-CoV-2 openzet.²¹

Mensen met een BMI van meer dan 25 moeten tijdens de COVID-19-epidemie bijzonder waakzaam zijn.²¹

Volgens de Franse Haut Conseil de la santé publique … ²²

Het Haut Comité de Santé Publique stelt dat de volgende patiëntengroepen een ernstige COVID-19 dreigen te ontwikkelen bij infectie met het SARS-CoV-2:

• mensen van 70 jaar of ouder,
• patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis: gecompliceerde hypertensie, cerebrovasculair accident, coronairlijden, hartchirurgie, hartfalen NYHA-stadium III-IV,
• diabetespatiënten die insuline krijgen en bij wie de glykemie niet onder controle is of die diabetische complicaties vertonen,
• mensen met een chronische ademhalingsziekte die zou kunnen decompenseren bij een virale infectie,
• patiënten met chronische nierinsufficiëntie in dialyse,
• kankerpatiënten die worden behandeld,
• mensen met een aangeboren of verworven immunodeficiëntie:
  • medicatie: kankermedicijnen, immunosuppressiva, biologische geneesmiddelen en/of corticosteroïden in een immunosuppressieve dosering,
  • ongecontroleerde hiv-infectie of met < 200 CD4-cellen/mm³,
  • na transplantatie van een vast orgaan of hematopoëtische stamcellen,
  • als gevolg van een maligne bloedziekte die wordt behandeld,
• patiënten met cirrose stadium B of C volgens de Child-Pugh-classificatie,
• mensen met morbide obesitas (BMI > 40 kg/m²),
• zwangere vrouwen vanaf het derde trimester van de zwangerschap.

Conclusie

Gegevens die werden verzameld tijdens eerdere epidemieën die werden veroorzaakt door soortgelijke coronavirussen als het SARS-CoV-2 leren dat een hoog percentage van de patiënten een hartziekte of een andere onderliggende chronische aandoening had.

Die comorbiditeit wordt ook waargenomen tijdens de huidige COVID-19-epidemie. In alle studies tot nog toe vertoonde een significant percentage van de patiënten een vooraf bestaande chronische aandoening, meestal hypertensie, type 2-diabetes en hart- en vaataandoeningen.

Referenties

1. Song, Z., Xu, Y., Bao, L., Zhang, L., Yu, P., Qu, Y. et al. From SARS to MERS, thrusting coronavirus into the spotlight. Viruses, 2019, 11 (1), 59.
2. Par CNEWS avec AFP Mis à jour le 15/05/2020 à 22:51. [Internet], https:// www.cnews.fr/replay/emissions.
3. Organisation mondiale de la Santé. Chronologie de l'action de l'OMS face à la COVID19. [Internet], 2020, https://www. who.int/fr/newsroom/ detail/29062020covidtimeline.
4. Conférence du Pr Philippe Sansonetti :Covid19 ou la chronique d'une émergence annoncée. Collège de France, [Internet], 2020, https://www. collegedefrance. fr/site/actualites/Covid19ChroniqueEmergenceAnnoncee. htm.
5. La rédaction d'Industrie et Technologies. Comment le coronavirus pénètre dans nos cellules et s'y réplique... Et comment le contrer. [Internet], 2020, www.industrietechno. com.
6. AnneClaire, N. ACE2, IEC/ARAII et infections à COVID19. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique. [Internet], 2020, https://www.elsevier.com/ frfr/ connect/medecine/ace2,iecaraiietinfectionsacovid19.
7. Xiao, H.L., Zhao, L.X., Yang, J., Tong, N., An, L., Liu, Q.T. et al. Association between ACE2/ ACE balance and pneumocyte apoptosis in a porcine model of acute pulmonary thromboembolism with cardiac arrest. Mol Med Rep, 2018, 17 (3), 42214228.
8. Fandiño, J., Toba, L., GonzálezMatías, L.C., DizChaves, Y. Mallo, F. Perinatal Undernutrition, Metabolic Hormones, and Lung Development. Nutrients, 2019, 11 (12), 2870; https://doi.org/10.3390/nu11122870.
9. Crouan, A. [ed.] Tocilizumab, un anticorps antirécepteur de l'IL6, pour traiter l'insuffisance respiratoire liée à Covid19: rapport de cas Synthèse d'actualités scientifiques liées au Covid19, réalisée par des experts de Gustave Roussy. Ann Oncol [Internet], 2020, https://www.gustaveroussy. fr/fr/covid19news6avril2020.
10. Xu, X., Han, M., Li, T., Sun, W., Wang, D., Fu, B. et al. Effective Treatment of Severe COVID19 Patients with Tocilizumab. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 117 (20), 10970-11097.
11. Hunt B., Retter, A., McClintock, C. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID19. [Internet] BSH, 2020. https://bsh. org.uk/media/18171/ thandcovid25march2020final. pdf
12. Roser, M., Ritchie, H., OrtizOspina, E., Hasell, J. Coronavirus Disease (COVID19). Statistics and Research by Max Roser,Hannah Ritchie, Esteban OrtizOspina and Joe Hasell. [Internet] Our World in Data, 2020. https:// ourworldindata.org/coronavirus.
13. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. Vital Surveillances: The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID19) — China, 2020. China CDC Weekly, 2020, 2 (8), 113122.
14. Clerkin, K.J., Fried, J.A., Raikhelkar, J., Sayer, G., Griffin, J.A., Masoumi, A. Coronavirus Disease 2019 (COVID19) and Cardiovascular Disease Running. Circulation, 2020, 141, 16481655.
15. Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, 395, 497506. Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Xia, J., Zhou, X., Xu, S. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, China. JAMA Intern Med, 2020, 180 (7), 934943.
16. Schiffrin, E.L., Flack, J.M., Ito, S., Muntner, P., Webb, C.R. Hypertension and COVID19. Am J Hypertens, hpaa057, https://doi. org/10.1093/ajh/hpaa057.
17. Gupta, R., Ghosh, A., Singh, A.K., Misra, A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID19 epidemic. Diabetes Metab Syndr, 2020, 14 (3), 211-212.
18. Muniyappa, R., Gubbi, S. COVID19 pandemic, coronaviruses, and diabetes mellitus. Am J Physiol. Endocrin Metabol, 2020, 318 (5), E736E741.
19. Coronavirus: obésité et surpoids, facteurs de risque majeurs. Par CNEWS Mis à jour le 09/04/2020 à 20:42. Publié le 09/04/2020.
20. Henry, A. Coronavirus: surpoids et obésité, facteurs de risque d'infection sévère. Ligue contre l'obésité. [Internet], 2020, https:// www.topsante.com/medecine/maladiesinfectieuses/ zoonoses/coronavirusobesitefacteurrisque636065.
21. Haut Conseil de la santé publique. [Internet], 2020, https://www.hcsp.fr.