Een kijk in de evolutie van SGLT2-inhibitie - Dr. Javed Butler

De Europese 'European Medicines Agency' (EMA) en de Amerikaanse 'Food and Drug Administration' hebben tussen de jaren 2012 en 2014 drie verschillende SGLT2-inhibitoren een toekenning gegeven voor het gebruik bij de patiënt met diabetes type 2 (EMA: Dapagliflozine = 2012, Canagliflozine = 2013 en Empagliflozine = 2014). Via een vroegtijdige goedkeuring kunnen SGLT2-inhibitoren (of andere nieuwe diabetische middelen) op de markt komen op voorwaarde dat er veiligheid wordt aangetoond in een grote CVOT. Dr Butler geeft een overzicht van de verschillen en gelijkenissen tussen de drie grote CVOT's bij diabetes type 2 patiënten met empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME, 2015), Canagliflozine (CANVAS, 2017) en dapagliflozine (DECLARE-TIMI 58, 2019).^1-3 Een overzicht van deze studies is samengevat in tabel 1. De initiële opzet van CVOT's bestaat er vooral in, om naast de reeds bewezen efficiëntie in het doen dalen van HbA1C met nieuwe diabetische geneesmiddelen, cardiovasculaire veiligheid aan te tonen. Echter tot verbazing van velen was er naast de bewezen veiligheid ook een gunstig effect op het gecombineerde eindpunt van een cardiovasculaire dood, niet-fatale myocardinfarcten of niet-fatale cerebrovasculaire accidenten.^1-3 Het effect op de mortaliteit trad zeer vroeg op en kon niet worden verklaard door een betere glycemiecontrole en de reductie van de progressie van atherosclerose. Inderdaad, een analyse van de secundaire eindpunten toont dat er een uitgesproken effect is op het ontwikkelen van hartfalenhospitalisatie en progressie van chronische nierinsufficiëntie. Dr. Butler haalt aan dat deze gunstige effecten op hartfalenhospitalisatie werden gezien bij zowel de kleine proportie patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen, als de grotere groep van diabetische patiënten die nog niet waren gekend met een voorgeschiedenis van hartfalen. Deze gunstige effecten op hartfalen bij diabetische patiënten na behandeling met SGLT2-inhibitoren mogen natuurlijk niet geheel onverwacht komen, omdat hartfalen de frequentste macrovasculaire complicatie is van diabetes.⁴ Tevens is hartfalen één van de dodelijkste macrovasculaire complicaties van diabetes, gezien de mortaliteit na een hartfalenopname hoger is dan bij een opname voor een ischemisch CVA of myocardinfarct.⁵ Verder is er op renaal vlak tussen diabetes en hartfalen een gelijkenis met betrekking tot de zoutgevoeligheid van het proximale nefron.^{6, 7} In geval van diabetes zal een chronisch gestegen plasma glycemiewaarde zorgen voor meer glomerulair filteren van glucose. Dit leidt tot een opregulatie van de SGLT2-transporter met terug retentie van de glucose, maar ook van natrium en water. Bij hartfalen is er ten gevolge van een verminderde renale perfusie op glomerulair niveau een toegenomen filtratie fractie, wat zorgt voor proximale nefron natrium opname. Ook de twee belangrijkste natriumkanalen in het proximale nefron (SGLT-receptor en de NHE-receptor) worden in hogere mate ge-exprimeerd in het geval van renine- angiotensie-aldosterone stimulatie.⁸ De bevinding van het gunstige effect van SGLT2-inhibitoren op hartfalenhospitalisatie in de CVOT's met diabetische patiënten en ook het potentiële gunstige mechanistische effect van SGLT2-inhibitoren hebben geleid tot gerichte gerandomiseerde studies om te evalueren of SGLT2-inhibtoren ook gunstig werken bij hartfalenpatiënten.

Tijd voor verandering voor onze hartfalenpatiënten

In het tweede deel gaf dr. Mark Petrie een overzicht van de specifieke hartfalenstudies met SGLT2-inhibitoren bij hartfalen, met een nadruk op de reeds gepubliceerde DAPA-HF studie. De DAPAHF is de eerste afgeronde en gepubliceerde grootschalige mortaliteit / morbiditeit studie die dapagliflozine met een placebo vergeleek in symptomatische (≥ NYHA II) hartfalenpatiënten met een verminderde linkerventrikel ejectiefractie (LVEF < 40%).⁹ In totaal werden 4744 patiënten gerandomiseerd naar ofwel 10 mg dapagliflozine of de placebo. Het merendeel van deze patiënten (55%) had geen voorgeschiedenis van diabetes. Over een gemiddelde follow-upperiode van 18 maand zorgde dapagliflozine tot een significante daling van het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire dood of hartfalenhospitalisatie / verergering van stabiel hartfalen. Het effect van dapagliflozine op dit primaire studie-eindpunt werd reeds zichtbaar vanaf 28 dagen na de randomisatie. De hartfalenpatiënten in de DAPA-HF trial werden reeds optimaal behandeld met andere levensreddende hartfalenbehandelingen zoals ACE-I/ARB, bètablokkers, MRA's, ARNI, ICD's of CRT, zodat het effect van SGLT2-inhibitoren hierop additief is. In elke subgroep analyse was behandeling met dapagliflozine superieur aan behandeling met placebo, ook in de subgroep analyse diabetes vs. geen diabetes of behandeling ARNI vs. geen behandeling met ARNI. Naast een verbetering van het harde eindpunt cardiovasculaire dood of hartfalenhospitalisatie was de behandeling met dapagliflozine ook geassocieerd met een significante verbetering in kwaliteit van leven, gemeten door de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Belangrijk te vermelden is dat de therapie met dapagliflozine niet geassocieerd is met meer nevenwerkingen. Inderdaad, hypovolemie, hypoglycemie, keto-acidose, fracturen of amputaties kwamen even zeldzaam voor als in de placebogroep. Sterker nog, dapagliflozine was geassocieerd met minder renale complicaties (bv. nierinsufficiëntie). De DAPA-HF trial is nog maar de eerste studie naar SGLT2-inhibitoren bij hartfalen, maar komende jaren zullen de resultaten van meerdere studies verwacht worden van SGLT2-inhibitoren bij hartfalen. Een overzicht van deze studies staat weergegeven in tabel 2.

Referenties

1. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W., et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2017, 377, 644-57.
2. Wiviott, S.D., Raz, I., Bonaca, M.P., et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2018.
3. Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2016, 374, 1094.
4. Birkeland, K.I., Jorgensen, M.E., Carstensen, B., et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5, 709-17.
5. Home, P.D., Pocock, S.J., Beck-Nielsen, H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet, 2009, 373, 2125-35.
6. Cherney, D.Z., Perkins, B.A., Soleymanlou, N., et al. Renal hemodynamic effect of sodium- glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation, 2014, 129, 587-97.
7. Mullens, W., Damman, K., Harjola, V.P., et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail, 2019, 21, 137-55.
8. Cherney, D.Z., Perkins, B.A., Soleymanlou, N., et al. Sodium glucose cotransport-2 inhibition and intrarenal RAS activity in people with type 1 diabetes. Kidney Int, 2014, 86, 1057-8.
9. McMurray, J.J.V., Solomon, S.D., Inzucchi, S.E., et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019, 381, 1995-2008.