Guanylaatcyclase-stimulators, een nieuwe therapeutische klasse bij hartfalen? Washington, Verenigde Staten. Congres van het American College of Cardiology 2020

Wereldwijd zijn er naar schatting 26 miljoen mensen met hartfalen, en ongeveer 40 tot 50 % van die patiënten vertoont hartfalen met een gestoorde linkerventrikelfunctie. Van de patiënten met symptomatisch chronisch hartfalen vertoont jaarlijks ongeveer 30 % een verergering van de aandoening, met herhaalde opnamen in het ziekenhuis voor hartdecompensatie. Een op de vier patiënten moet na een opname voor hartdecompensatie binnen de 30 dagen opnieuw opgenomen worden en naar schatting een op de vijf patiënten met verergerd chronisch hartfalen sterft binnen de twee jaar.

Hoewel er veel vooruitgang geboekt is bij de behandeling, wordt de prognose van hartfalen dus nog altijd door een hoge mortaliteit en morbiditeit gekenmerkt. Daarom worden nieuwe therapeutische benaderingen onderzocht.

Vericiguat (Bayer/Merck), een orale stimulator van oplosbaar guanylaatcyclase (SGc), een cruciaal enzym in de NO-pathway, is de eerste verbinding van een nieuwe therapeutische klasse voor hartfalen (HF) met een verminderde ejectiefractie.

De stikstofoxide-pathway (NO-pathway) is een belangrijke regulator van het cardiovasculair systeem die zowel de vaattonus als de myocardprestaties moduleert. De verstoring van de signalisatieas van NO-cGMP (cyclisch guanosinemonofosfaat) en de afname van de aanmaak van cGMP bij het bestaan van een endotheeldisfunctie leiden tot een verstoring van de vaattonus en een toename van de stijfheid van de vaten en de ventrikels, myocardfibrose en ventrikelhypertrofie, waardoor de hart- en nierfunctie achteruitgaan. De NO-cGMP-pathway is dan ook een doelwit voor de behandeling van hartfalen. Lange tijd werden exogene NO-donoren zoals nitraten gebruikt als behandeling voor cardiovasculaire aandoeningen, maar die middelen bleken beperkingen te hebben door een toename van de oxidatieve stress en tolerantiefenomenen. Recenter zijn er nieuwe geneesmiddelenklassen ontwikkeld die ingrijpen op de NO-receptor oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) en zo de aanmaak van cGMP verhogen. Die verbindingen, die sGC-stimulatoren en -activatoren genoemd worden, zijn in staat om de enzymatische activiteit van sGC om cGMP aan te maken onafhankelijk van NO te verhogen, en werden ontwikkeld om in te grijpen op die belangrijke signalisatiecascade in het cardiovasculaire systeem.

In fysiologische omstandigheden is sGC een factor die de energie van het myocard, de cardiale prestaties en de endotheelfunctie regelt. Het functieverlies leidt tot myocard- en vaatdisfunctie. Bij hartfalen met een gestoorde functie gaat de afname van die metabole pathway dus gepaard met een ongunstige prognose. Vericiguat verbetert de aanmaak van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), dat een essentiële rol speelt bij de normale cardiovasculaire werking (figuur 1).^{1, 2}

In 2015 werden de resultaten gepubliceerd van de studie SOCRATES-REDUCED (The SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with REDUCED EF). Die studie evalueerde het gebruik van vericiguat bij patiënten met HF en een gestoorde ejectiefractie, na een episode van hartfalen die in tweede instantie onder controle werd gebracht. De studie was negatief voor het primaire evaluatiecriterium (totale daling van het NT-proBNP na 12 weken), maar in de In 2015 werden de resultaten gepubliceerd van de studie SOCRATES-REDUCED (The SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with REDUCED EF). Die studie evalueerde het gebruik van vericiguat bij patiënten met HF en een gestoorde ejectiefractie, na een episode van hartfalen die in tweede instantie onder controle werd gebracht. De studie was negatief voor het primaire evaluatiecriterium (totale daling van het NT-proBNP na 12 weken), maar in de dosis van 10 mg verlaagde vericiguat het NT-proBNP meer (-4 %, p = 0,048) dan de placebo, met minder klinische events en zonder problemen wat de gebruiksveiligheid betrof (geen effect op de bloeddruk, hartfrequentie of nierfunctie).³

De resultaten van de VICTORIA-studie (VerICiguaT glObal study in subjects with heart failure with Reduced ejection fraction) werden in maart 2020 via videoconferentie gepresenteerd op het congres van het American College of Cardiology. Het congres kon dit jaar alleen virtueel bijgewoond worden wegens de beperkingen als gevolg van de COVID-19-epidemie. De resultaten werden op hetzelfde moment ook gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.⁴

Om aan de studie te kunnen deelnemen, moesten de patiënten aan de volgende criteria voldoen:

• mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder die gevolgd werden voor chronisch HF, NYHA-klasse II-IV, met in de loop van de voorbije 12 maanden een linkerventrikelejectiefractie < 45 %;
• recente verergering van de symptomen: een opname in het ziekenhuis wegens een episode van acuut hartfalen in de voorafgaande 6 maanden OF een behandeling met intraveneuze diuretica in de voorbije 3 maanden;
• verhoging van het natriuretisch peptide (BNP ≥ 300 pg/ml of NT-proBNP ≥ 1 000 pg/ml voor patiënten in sinusritme, en BNP ≥ 500 pg/ml of NT-proBNP ≥ 1 600 pg/ml voor patiënten met atriumfibrilleren) in de 30 dagen voorafgaand aan opname in de studie;
• systolische bloeddruk >100 mmHg.

Zowel ambulante als in het ziekenhuis opgenomen patiënten konden gerandomiseerd worden, maar ze moesten voldoen aan de criteria voor klinische stabiliteit (bijvoorbeeld SBP ≥ 100 mmHg en sinds ≥ 24 uur geen IV behandelingen meer).

Tussen 2016 en 2018 werden in totaal meer dan 6 850 patiënten met gevorderd hartfalen geëvalueerd in 616 centra in 42 landen over de hele wereld, en 5.050 patiënten werden opgenomen in deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (tabel 1).

Vericiguat of de placebo werden dagelijks toegediend, en de dosis ervan werd opgevoerd tot de streefdosis van 10 mg 1 x/d bovenop de optimale medische behandeling.

De toegediende standaardbehandeling strookte met de aanbevelingen. Van de patiënten die in de studie opgenomen werden, kreeg immers 60 % een tritherapie met een bètablokker en een aldosteronantagonist met een ACE-remmer, een angiotensine II-receptorantagonist (sartan) of de combinatie sacubril/valsartan. Bijna een derde van de patiënten had een pacemaker.

Meer dan 80 % van de deelnemers die vericiguat of de placebo innamen, volgde trouw de studiebehandelingen. Na ongeveer 12 maanden in de studie had 89,2 % van de deelnemers onder vericiguat en 91,4 % van de deelnemers onder de placebo de streefdosis van 10 mg vericiguat bereikt.

Er waren op het vlak van de basiskenmerken geen significante verschillen tussen de groep met vericiguat en de placebogroep.

Het primaire evaluatiecriterium is een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en de eerste ziekenhuisopname voor hartfalen na inclusie.

Na een mediane follow-up van 10,8 maanden werd dat criterium bereikt bij 897 van de 2 526 patiënten (35,5 %) onder vericiguat en bij 972 van de 2 524 patiënten (38,5 %) onder de placebo (HR 0,90; 95 %-BI 0,82-0,98, p = 0,019), wat neerkomt op een verlaging van het risico met 10 % in het voordeel van vericiguat (figuur 2).

Het effect van vericiguat op het primaire evaluatiecriterium was vergelijkbaar in de meeste vooraf gespecificeerde subgroepen (met inbegrip van de patiënten die sacubitril-valsartan kregen), behalve in de subgroepen die gedefinieerd waren op basis van de leeftijd en de NT-proBNP-spiegel (geen voordeel bij patiënten > 75 jaar en bij patiënten met een NT-proBNP > 5 314 pg/ml).

In het totaal werden 691 patiënten (27,4 %) in de groep met vericiguat en 747 patiënten (29,6 %) in de placebogroep in het ziekenhuis opgenomen voor hartfalen (HR 0,90; 95 %-BI 0,81-1,00, p = 0,048) met 414 cardiovasculaire sterfgevallen (16,4 %) onder vericiguat versus 441 (17,5 %) onder de placebo (HR 0,93; 95 %-BI 0,81-1,06, p = 0,269). Ook de totale mortaliteit en het aantal ziekenhuisopnamen wegens hartfalen was lager onder vericiguat (37,9 % vs. 40,9 %; HR 0,90; 95 %-BI 0,83-0,98, p = 0,021). De behandeling werd over het algemeen goed verdragen. Hypotensie trad vaker op bij de patiënten die vericiguat kregen (9,1 % versus 7,9 % in de controlegroep, niet-significant verschil) en ook anemie werd vaker gezien bij de patiënten die de behandeling kregen.

In deze populatie met een hoog risico op complicaties kwam dat resultaat neer op een verlaging van het absolute risico van het percentage events (ziekenhuisopname wegens hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit) van 4,2 per 100 patiëntjaren, wat betekent dat er 24 patiënten een jaar lang vericiguat moeten krijgen (boven op de standaardbehandeling) om een event te vermijden (figuur 3).

Als we weten dat alleen al in de Verenigde Staten bijna 3 miljoen mensen chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie hebben, en dat elk jaar de toestand van bijna 25 % van hen achteruitgaat, dan is die verlaging van het risico in absolute waarden ruimschoots significant, zo merkte de hoofdonderzoeker, prof. Armstrong (University of Alberta, Edmonton, Canada), op, en hij concludeerde dat 'de behandeling erg werkzaam is'.

De auteurs wijzen erop dat het voordeel grotendeels toe te schrijven is aan een verlaging van het aantal ziekenhuisopnamen. Dat bedroeg 27,4 % in de groep onder vericiguat, versus 29,6 % met de placebo, een verschil van 10 % (HR= 0,90, 95 %-BI, [0,81-1]). De cardiovasculaire mortaliteit daarentegen bedroeg respectievelijk 16,4 % en 17,5 %, en wordt 'waarschijnlijk verlaagd' met het geneesmiddel, maar het verschil is niet significant (HR = 0,93, 95 %-BI, [0,81-1,06]).

Nieuwe behandelingsoptie

'Vericiguat is een orale behandeling die slechts eenmaal per dag ingenomen moet worden en goed verdragen wordt. Bovendien, en dat is uitzonderlijk, hoeft de nierfunctie niet gecontroleerd te worden. Het vormt een nieuwe behandelingsoptie die nuttig lijkt voor patiënten met hartfalen bij wie de symptomen verergerd zijn', benadrukte prof. Armstrong tijdens zijn videopresentatie.

Dr. Clyde Yancy (Northwestern University, Chicago, Verenigde Staten), aan wie gevraagd werd om de resultaten te becommentariëren, sprak van een 'nieuwe overwinning'. 'Een ziekenhuisopname voor hartfalen is een kantelpunt in de ziekte-evolutie, die het risico op overlijden of nieuwe opname in belangrijke mate verhoogt', zo vertelde hij. 'We beschikken nu over een behandeling die de eerste zou kunnen zijn die effect heeft op die evolutie na verergering van de symptomen bij patiënten met chronisch hartfalen'.

Volgens hem zal er in de toekomst meer onderzoek nodig zijn om deze behandeling te vergelijken met andere innovatieve therapieën en zo te kunnen nagaan wat het reële nut ervan is bij de patiënten met hartfalen die het meeste risico lopen.

Hoewel de grootte van het effect vergelijkbaar is met die van dapagliflozine (Farxiga, AstraZeneca) in DAPA-HF en met die van sacubitril / valsartan (Entresto, Novartis) in PARADIGM-HF, vertoonde de populatie van VICTORIA een ernstigere ziekte, met erg hoge NT-proBNP-waarden en een verbazingwekkend hoog percentage events, zelfs met een agressieve basisbehandeling. Hoewel het voordeel klein lijkt wat het relatieve risico betreft, is het vooral significant als we de invloed op het absolute risico beschouwen en kan het in dat opzicht als een beduidende vooruitgang beschouwd worden. Dat is temeer het geval omdat er weinig therapeutische opties zijn om de prognose te verbeteren van patiënten met chronisch hartfalen bij wie de symptomen verergeren en omdat deze nieuwe behandeling geen effect heeft op de nierfunctie (tabellen 2 en 3).⁵

Samengevat blijkt uit de gerandomiseerde studie VICTORIA dat de nieuwe orale behandeling vericiguat bij toediening aan patiënten met hartfalen met een gestoorde ejectiefractie na een recente opname in het ziekenhuis wegens hartdecompensatie het risico op overlijden en ziekenhuisopname licht verlaagt. Het voordeel doet zich vooral voor bij de ziekenhuisopnamen. Het voordeel lijkt echter groter wat het absolute risico betreft.

Prof. Paul Armstrong concludeerde dat we op basis van deze resultaten kunnen stellen dat 'toevoeging van vericiguat aan de standaardbehandeling innoverend lijkt bij hoogrisicopatiënten met hartfalen'. Volgens hem opent deze behandeling nieuwe perspectieven voor de aanpak van die patiënten, en voor het onderzoek in de cardiologie.

Nu moet nog uitgemaakt worden wat de optimale behandelingsstrategie is bij patiënten met hartfalen en een gestoorde functie. In dit nieuwe tijdperk van medische behandelingen die een ARNI, remmers van sGLT2 (natrium-glucosecotransporter- 2) en sGC-modulatoren omvatten, zijn er erg veel combinatiebehandelingen mogelijk en is verder onderzoek nodig om uit te maken hoe we de prioriteiten van die behandelingen het beste kunnen vaststellen. Het blijft belangrijk om bekende middelen zoals ACE-remmers/ sartanen, bètablokkers en aldosteronantagonisten te gebruiken, maar als we weten wat de voor- en nadelen van elk van de nieuwe verbindingen zijn, kunnen we specifieke behandelingsschema's opstellen aan de hand van de risico's en de onderliggende aandoeningen. Zo kan een patiënt die onlangs in het ziekenhuis opgenomen werd en die behandeld wordt met een ARNI, bètablokker en spironolacton baat hebben bij toevoeging van vericiguat. Bij een diabetespatiënt met hartfalen en een gestoorde functie zal dan weer de voorkeur gegeven worden aan toevoeging van een SGLT2-remmer. Maar laten we niet vergeten dat de klassieke behandelingen nog altijd te weinig gebruikt worden.⁶ Een 'vijfvoudige behandeling' met remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (ACE-remmer/sartan/ARNI en ARM), een bètablokker, een SGLT2-remmer en een sGC-modulator zou een ideaal schema kunnen zijn, maar dan moeten we nog weten hoe, voor welke prijs, en wat de therapietrouw van die geneesmiddelen bij ambulante patiënten zal zijn.

Referenties

1. Burnett, J.C. Jr. Vériciguat - Another Victory for Targeting Cyclic GMP in Heart Failure. N Engl J Med, 2020, 382 (20), 1952-1953.
2. Breitenstein, S., Roessig, L., Sandner, P., Lewis, K.S. Novel sGC Stimulators and sGC Activators for the Treatment of Heart Failure. Handb Exp Pharmacol, 2017, 243, 225-247.
3. Gheorghiade, M., Greene, S.J., Butler, J., Filippatos, G., Lam, C.S., Maggioni, A.P., et al.; SOCRATES-REDUCED Investigators and Coordinators. Effect of Vériciguat, a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With Worsening Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA, 2015, 314 (21), 2251-2262.
4. Armstrong, P.W., Pieske, B., Anstrom, K.J., Ezekowitz, J., Hernandez, A.F., Butler, J., et al.; VICTORIA Study Group. Vériciguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med, 2020, 382 (20), 1883-1893.
5. Butler, J., Anstrom, K.J., Armstrong, P.W., VICTORIA Study Group. Comparing the Benefit Of Novel Therapies Across Clinical Trials: Insights from the VICTORIA Trial. Circulation, 2020, E-pub ahead of print.
6. Chang, L.L., Xu, H., DeVore, A.D., et al. Timing of postdischarge follow-up and medication adherence among patients with heart failure. J Am Heart Assoc, 2018, 7, e007998.