Veneuze trombo-embolie (VTE) is een frequente oorzaak van complicaties met soms fatale afloop in patiënten met een oncologische problematiek.¹ Al geruime tijd zijn de heparines met laag moleculair gewicht (laagmoleculairgewichtheparine of LMWH) de standaardbehandeling voor kankergeassociëerde VTE, omdat ze in vergelijking met de klassieke vitamine K-antagonisten (VKA) minder kans geven op recidief VTE. Desondanks blijft het risico op recidief VTE in de oncologische setting onder therapie met LMWH aanzienlijk hoger dan in de niet-oncologische patiëntengroep met VTE onder conventionele therapie, namelijk 7-9 % versus 1,5-3 % respectievelijk.² Gezien de meerkost van LMWH , hun therapieongemak voor patiënten - er zijn dagelijks injecties noodzakelijk - en de superioriteit van de nieuwere directe orale anticoagulantia (DOAC) ten opzichte van de VKA in de niet-oncologische setting, zijn de DOACs intussen de standaardbehandeling bij VTE in deze patiëntengroep.

De voorbije jaren werd er meer onderzoek verricht naar de plaats van DOACs in kankergeassociëerde VTE als alternatief voor LMWH. In 2018 verschenen er twee studies in dit verband: enerzijds de Hokusai VTE Cancer-trial die edoxaban bestudeerde en anderzijds de SELECT-Dtrial die rivaroxaban bestudeerde.^{4, 5} De resultaten van deze studies hebben er toe geleid dat in de nieuwe ESC-richtlijnen van 2019 over longembolie, edoxaban en rivaroxaban als mogelijk alternatief worden voorgesteld in de behandeling van kankergeassociëerde VTE.³ Recent verschenen er twee trials waarbij apixaban werd bestudeerd in deze setting: in februari 2020 was er de kleinere ADAM-VTE-trial,⁶ in maart 2020 verscheen de grotere CARAVAGGIO-trial.⁷ We zullen in dit artikel nader ingaan op deze laatste trial, deze vergelijken met de eerste twee trials, en een poging doen om een praktisch bruikbaar advies te geven over hoe we nu in de dagelijkse praktijk deze uitdagende en groeiende patiëntenpopulatie moeten behandelen.

De CARAVAGGIO-trial is een gerandomiseerde, open-label, niet-inferioriteit trial waarbij oncologische patiënten met symptomatische dan wel incidentele acute proximale diepveneuze trombose of longembolie, gerandomiseerd werden naar een behandeling met apixaban oraal of met dalteparine subcutaan (een LMWH). De behandeling met apixaban bestond uit 10 mg twee keer daags te nemen gedurende 7 dagen, gevolgd door een behandeling met 5 mg twee keer daags. Voor dalteparine bestond de behandeling uit 200 IE per kilogram lichaamsgewicht één keer daags gedurende de eerste maand, gevolgd door 150 IE per kilogram lichaamsgewicht één keer daags. De behandeling werd gedurende 6 maanden voortgezet.

In totaal werden 1 155 patiënten geïncludeerd die na randomisatie een behandeling ondergingen. Uit de resultaten blijkt het primaire eindpunt op vlak van doeltreffendheid van apixaban behaald: recidief VTE werd gezien bij 32 van de 576 patiënten (5,6 %) in de apixabangroep en bij 46 van de 579 patiënten (7,9 %) in de dalteparinegroep. Apixaban lijkt dus niet inferieur aan dalteparine met een p-waarde voor niet-inferioriteit kleiner dan 0,001; hazard ratio 0,63 met 95 % betrouwbaarheidsinterval (BI) van 0,37 tot 1,07. Het primaire eindpunt wat betreft de veiligheid lijkt tevens behaald: majeure bloeding werd gezien bij 22 patiënten (3,8 %) in de apixabangroep en in 23 patiënten (4,0 %) in de dalteparinegroep. Het verschil in beide groepen is niet significant: hazard ratio 0,82; 95 % BI 0,40 tot 1,69; p = 0,60. Ook de klinisch relevante niet-majeure bloedingen (KRNMB), een secundair eindpunt, zijn niet significant verschillend.

Nu is het interessant om de verschillende trials naast elkaar te leggen. In de tabel zijn de meest relevante data samengevat (met exclusie van de kleinere ADAM-VTE-trial). De resultaten qua doeltreffendheid van de behandeling met de desbetreffende DOAC t.o.v. LMWH lijken in de drie studies gelijkaardig, waarbij de DOAC niet inferieur is aan LMWH. Er lijken echter wel verschillen te zijn in het bloedingsrisico.

Voor edoxaban zijn er significant meer majeure bloedingen genoteerd.⁴ Bij de subgroepanalyse blijkt dat voornamelijk de patiënten met gastro-intestinale kankers significant meer risico hadden op een majeure bloeding. Daarbij situeerden deze zich hoofdzakelijk ter hoogte van de bovenste gastro-intestinale tractus: bijna de helft van alle majeure bloedingen vond hier plaats.

Ook voor rivaroxaban lijkt het aantal majeure bloedingen hoger te liggen dan voor dalteparine, maar het verschil was niet significant.⁵ Wat wel consistent lijkt, is dat ook hier de bloedingen zich voornamelijk voordeden bij patiënten met een primaire tumor t.h.v. de bovenste gastro-intestinale tractus. Ook lag het het aantal KRNMB's significant hoger voor rivaroxaban.

Bij apixaban daarentegen is het risico op bloedingen niet verhoogd.⁷ Ook bij subanalyse was het aantal gastro-intestinale bloedingen in beide groepen gelijkaardig. De CARAVAGGIO-trial lijkt dus met de beste resultaten te komen. Is apixaban dan de te verkiezen DOAC bij kankergeasssociëerde VTE?

Uiteraard is het antwoord op deze vraag niet eenduidig. Hoewel de verschillende trials in grote lijnen erg op elkaar lijken, zijn er toch belangrijke verschillen: verschillende primaire eindpunten, verschil in duur van therapie, verschil in patiëntselectie (type kanker en prognose) … Het lagere risico op bloedingen bij apixaban wordt mogelijk verklaard door een relatief lager aantal patiënten met hoge gastro-intestinale tumoren in deze trial: 4 % in de CARAVAGGIO-trial, 7 % in de SELECT-D-trial en 6,3 % in de Hokusai VTE Cancer-trial.

Heel recent werd een meta-analyse gepubliceerd over DOACs bij kankergeassociëerde VTE, waarbij na een uitgebreide literatuurstudie alleen de vier eerder vermelde trials werden geïncludeerd.⁸ Dabigatran werd niet bestudeerd aangezien er tot op heden geen gerandomiseerde trials met deze molecule gebeurden in deze patiëntengroep. In deze meta-analyse worden de overige drie DOACs als groep bekeken, waarbij als het ware naar een klasse-effect wordt gekeken.

Op vlak van doeltreffendheid blijken de DOACs in deze analyse, in tegenstelling tot de afzonderlijke trials, superieur aan dalteparine: 5,7 % kans op recidief VTE onder DOAC versus 9,1 % kans op recidief VTE onder dalteparine, waarbij het verschil significant is (RR 1,55; 95 % BI 1,19- 2,03 met p-waarde 0,001). Wat majeure bloedingen betreft, is het verschil niet significant, wat voornamelijk te danken is aan de grote CARAVAGGIO-trial. Het risico op KRNMB's blijkt wel significant hoger: 11,1 % in de DOAC-groep versus 7,3 % in de dalteparinegroep (RR: 0,68; 95 % BI 0,54-0,86 met p-waarde 0,001).

Als we alle gegevens bij elkaar nemen, kunnen we zeker concluderen dat er een plaats is voor DOACs in de behandeling van kankergeassociëerde VTE.

Toch moeten we alert blijven en de keuze voor een DOAC goed overwegen. Zo werden in geen van de trials patiënten met een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -performantiestatus van 3 of meer geïncludeerd. Er was slechts een lage representatie van het groeiend aantal patiënten onder nieuwe oncologische behandelingen zoals checkpointinhibitoren, waardoor het effect van DOACs in deze groep onduidelijk blijft. Bij patiënten die al chirurgie van de bovenste gastro-intestinale tractus ondergingen, is de keuze voor een DOAC waarschijnlijk niet ideaal aangezien alle DOACs zo goed als uitsluitend in de maag of in de proximale dunne darm worden opgenomen. Deze informatie was niet beschikbaar in de verschillende trials.

Als we naar DOAC-specifieke eigenschappen kijken, moeten we in het achterhoofd houden dat bijvoorbeeld voor de studie met apixaban-patiënten met acute leukemie of intracraniële tumoren, primair dan wel metastatisch, geëxcludeerd werden. Bij patiënten met tumoren van de bovenste gastro-intestinale tractus lijken edoxaban en rivaroxaban minder aangewezen. In de ESC-richtlijnen staat zelfs vermeld dat deze twee DOACs alleen overwogen kunnen worden bij niet-gastro-intestinale kankers. Apixaban staat nog niet aanbevolen in deze richtlijnen, aangezien de CARAVAGGIO-trial (alsook de ADAM VTE-trial) pas nadien gepubliceerd werd. Zo er bij patiënten met een gastro-intestinale kanker toch een DOAC overwogen wordt, lijkt met de huidige gegevens apixaban de meest veilige keuze. Hoe dan ook: zolang er geen head-to-headtrials tussen de verschillende DOACs gebeuren, kan men in principe geen formele uitspraken doen over welke DOAC al dan niet superieur zou zijn.

Referenties

1. Cohen, A.T., Katholing, A., Rietbrock, S., Bamber, L., Martinez, C. Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism in patients with active cancer: a populationbased cohort study. Thromb Haemost, 2017, 117, 57-65.
2. Posch, F., Konigsbrugge, O., Zielinski, C., Pabinger, I., Ay, C. Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: a network meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants. Thromb Res, 2015, 136, 582-589.
3. Konstantinides, S.V., Meyer, G., Becattini, C., et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J, 2020, 4, 543-603.
4. Raskob, G.E., van Es, N., Verhamme, P., Carrier, M., Di Nisio, M., Garcia, D., et al.; Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med, 2018, 378, 615-624.
5. Young, A.M., Marshall, A., Thirlwall, J., Chapman, O., Lokare, A., Hill, C., et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol, 2018, 36, 2017-2023.
6. McBane, R. II, Wysokinski WE, Le- Rademacher JG, et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy associated venous thrombo- embolism: the ADAM VTE Trial. J Thromb Haemost, 2020, 18, 411-442.
7. Agnelli, A., Becattini, C., Meyer, G. et al. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med, 2020, 382, 1599-1607.
8. Sabatino, J., De Rosa, S., Polimeni, A., Sorrentino, S., Indolfi, C. Direct oral anticoagulants in patients with active cancer: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol CardioOnc, 2020, [DOI: 10.1016/j. jaccao.2020.06.001].