We zijn ons er allemaal van bewust dat we een historische periode doormaken, met een epidemie die haar sporen zal nalaten in de geschiedenis. Onze voorouders hebben de Eerste Wereldoorlog meegemaakt, die gevolgd werd door de Spaanse griep. In 2020 maken we Covid-19 mee, dat waarschijnlijk gevolgd zal worden door een sociaal-economische crisis die weleens meer schade zou kunnen aanrichten en die we ons misschien nog lang zullen herinneren. Volgens het woordenboek staat een epidemie voor de verschijning en verspreiding van een besmettelijke infectieziekte die tegelijkertijd en op eenzelfde plaats een groot aantal mensen, dieren (epizoötie) of planten (epifytie) treft, maar is die definitie misschien niet wat te beperkt?

Het klassieke wetenschappelijke geneeskundige onderzoek verloopt gewoonlijk op een relatief serene manier. Als we het voorbeeld van een medicijn nemen, dan wordt dat eerst op dieren getest, daarna op gezonde mensen, vervolgens op een kleine groep patiënten en uiteindelijk wordt de hypothese dan getest in een grootschalige gerandomiseerde studie. Na het Softenonverhaal zijn we voorzichtig geworden. Nu duurt het dus jaren voor een verbinding de zegen krijgt en opgenomen wordt in de internationale richtlijnen. Het duurt zelfs nog langer voor de ultieme erkenning een feit is: het gebruik door artsen in de dagelijkse praktijk, wat in België samenhangt met de terugbetaling en de passage door een erg specifiek systeem, het systeem van de adviserende arts. Het vergt heel wat publicaties in al dan niet prestigieuze tijdschriften voor dat doel bereikt wordt. In de cardiologie zijn er de laatste jaren heel wat voorbeelden op dat vlak, denken we maar aan enkele recente innoverende verbindingen: de directe orale anticoagulantia (DOAC's), die lang 'nieuwe' orale anticoagulantia (NOAC's) genoemd werden, bij atriumfibrilleren en in andere indicaties, sacubitril-valsartan bij hartfalen, de 'nieuwe' antidiabetica zoals de GLP 1-agonisten en de SGLT 2-remmers. Wat die laatste betreft, weten we trouwens niet alleen al jaren dat ze het aantal cardiovasculaire problemen bij diabetespatiënten aanzienlijk verminderen, maar ook dat SGLT 2-remmers bij die patiënten het risico op hartfalen met ongeveer 30 % verlagen. Een jaar geleden bleek uit een studie bij 4 744 patiënten met een gestoorde linkerventrikelfunctie (DAPA-HF) dat dapaglifozine de cardiovasculaire mortaliteit en het aantal ziekenhuisopnamen voor hartfalen met 26 % verlaagde, en dat onafhankelijk van de diabetes! Dit jaar wachten we met ongeduld op de resultaten van EMPEROR met empaglifozine, waaruit zal blijken of de glifozines een keizerlijke doortocht te wachten staat in de wereld van het hartfalen. Misschien voorzichtige, kleine stapjes, maar de terugbetalingsvoorwaarden in België staan weer maar eens mijlenver af van de min of meer recente publicaties over die en andere geneesmiddelen.

Het is eigenaardig dat wat in de geneeskunde de regel lijkt voor medicijnen, niet altijd op alle domeinen geldt. Zo is er het frappante voorbeeld van de stents voor coronaire angioplastiek. Sinds 1986 zijn de modellen zichzelf sneller opgevolgd dan er studies uitgevoerd werden. Toen in 1994 de eerste gerandomiseerde studies gepubliceerd werden, die aantoonden dat stents beter waren dan een ballondilatatie, gebruikten artsen al vrij algemeen stents ... van de volgende generatie. Die werden door de sector naar voren geschoven op basis van kleine haalbaarheidsstudies. Nagenoeg elk jaar komt er een nieuw model op de markt, dat 'net ietsje anders' is, en de gerandomiseerde studies dienden vooral om die onomkeerbare technologische revolutie te valideren. In België zijn de stents ook tijdelijk via het hokje 'adviserende arts' gegaan, en werden ze in het begin alleen terugbetaald als de dissectie 'minstens van type C' was. Zo kwam het dat we in die periode in enkele weken tijd op mysterieuze wijze het enige land werden waar bij nagenoeg alle coronaire ballondilataties 'helaas' een type C-dissectie optrad als complicatie. Gelukkig, en misschien omdat het enthousiasme van de 'katheterroristen' onmogelijk te temperen was, is het gebruik van stents snel de regel in plaats van de uitzondering geworden. Op ongeveer dezelfde manier verliep ook de overgang van de BMS- naar de DES-stents, bekrachtigd door enkele studies die snel door de werkelijkheid op het terrein ingehaald werden. Maar de technologie bleef met grote stappen evolueren, zodat we moeten erkennen dat we ondertussen over hoogwaardige modellen beschikken waarmee almaar complexere letsels met goed resultaat behandeld kunnen worden. Die vlucht vooruit lijkt dus positief geweest te zijn, ook al is het zo dat er weinig studies bestaan die bewijzen dat we veel levens redden door alles wat beweegt te dilateren, maar dat is een ander verhaal waar we een apart hoofdstuk aan zouden kunnen wijden.

Niet alle studies met medicijnen zijn positief gebleken en bepaalde hypothesen die in het begin verleidelijk leken, zijn ontkracht door multicentrische, gerandomiseerde studies. Het leerrijkste voorbeeld op dat vlak blijft wellicht de fameuze CAST-studie (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), die in 1991 gepubliceerd is. Aangezien patiënten na een myocardinfarct een risico op plotse dood lopen dat mogelijk verband houdt met ventrikelaritmie, werd in die tijd de hypothese naar voren geschoven dat de vermindering/suppressie van ventriculaire extrasystolen met werkzame medicijnen (de fameuze Ic-klasse) levens zou redden. De redenering klopte helaas niet helemaal, want de studie moest stopgezet worden wegens een hogere mortaliteit in de behandelde groep. Dit voorbeeld is niet uniek in de medische literatuur en toont duidelijk aan dat de ontwikkeling van een nieuw medicijn voorzichtigheid en striktheid vereist.

Uiteraard kan het toeval de onderzoeker ook een handje helpen, bijvoorbeeld als zijn petrischaaltjes gecontamineerd worden met schimmelkolonies, maar de kans op een grote ontdekking via die methode blijft miniem. Fleming zag het belang van dat ongelukje in 1928 trouwens niet meteen in. Het zou nog een tiental jaar duren voor penicilline weer op de voorgrond trad. Pas tijdens de Tweede Wereldoorlog werden de eerste klinische tests uitgevoerd bij Britse gewonden. Tragische omstandigheden stimuleren dus soms het onderzoek dat tot een behandeling kan leiden die jaren later nog altijd nut heeft.

Momenteel beleven we een epidemie die veroorzaakt wordt door een vervelend klein virus dat zoveel mensen treft dat we van een pandemie mogen spreken. Parallel met die ziekte kunnen we ons heel wat vragen stellen, zowel op zuiver medisch vlak als wat de gevolgen voor de economie, het sociale leven en het onderwijs betreft. Iets anders waar we bij stil kunnen staan, is de verschijning van talrijke publicaties, die minstens even exponentieel is als het virus. Ook op dat vlak kunnen we misschien van een epidemie spreken, omdat het weleens schadelijke gevolgen zou kunnen hebben. De hele wereld, of toch bijna, wil nu zijn artikeltje gepubliceerd zien, en de tijdschriften, ook de meest prestigieuze, gaan daarin mee. Er worden vaak opmerkingen gemaakt over de kwaliteit van de methodologie van die studies en over het gebrek aan (of de beperkte) controle door experts in dat gebied, de peer reviewing. Sommige studies die gepubliceerd waren, moesten later weer worden ingetrokken. Iedereen wil kond doen van zijn experimentje, en in zekere zin kan dat positief zijn, omdat het tot brainstorming leidt. Dankzij internet wordt informatie snel verspreid en is iedereen tegelijkertijd op de hoogte. Het concept is dat die intellectuele bedrijvigheid een vonk veroorzaakt die, zoals bij Fleming, dingen in beweging zet. Op een dergelijke golf surfen brengt echter veel gevaren met zich mee: de inspanningen en financiële middelen worden versnipperd, er worden doodlopende paden ingeslagen, hoop en/of angst worden onterecht opgewekt, en de media storten zich momenteel op elke kleinigheid, omdat ook zij willen publiceren, en ze zoeken soms de sensatie op. Zo kan een eenvoudig case report of de publicatie van een kleine reeks schadelijk zijn omdat ze valse hoop wekken of tot irrationele angst leiden. Naast de befaamde uitdrukking 'statistisch significant' bestaat er ook zoiets als de kracht van een studie, een concept dat veel moeilijker te begrijpen is voor de modale lezer. Zo kan men toevallig een significant resultaat vinden bij een klein aantal patiënten, dat niet bevestigd wordt in een goed uitgevoerde studie met een voldoende groot aantal patiënten. Iets anders wat we niet mogen vergeten: een correlatie is niet hetzelfde als een oorzakelijk verband.

De zoektocht naar oplossingen moet verlopen op basis van ernstig onderzoek met een strikte methodologie. Het verhaal van hydroxychloroquine toont dat duidelijk aan: er zijn tal van kleine min of meer serieuze publicaties, en uiteindelijk bestaat er bij sommige mensen nog altijd twijfel. De inspanningen moeten dus goed gekanaliseerd worden door de overheden die bevoegd zijn voor wetenschappelijk onderzoek. Onderzoek vraagt tijd, wat enerzijds jammer is, maar op die manier kunnen we zo goed mogelijk fouten vermijden die tragische gevolgen kunnen hebben. Het oude verhaaltje van de haas en de schildpad blijft dus actueel.