The challenge of therapeutic inertia in atherosclerotic disease - where are we going to?

Uiteenzetting door Claudio Borghi (Universiteit van Bologna, Italië)

Atherosclerose speelt een centrale rol bij de pathogenese van hart- en vaataandoeningen. Het is een van de belangrijkste doodsoorzaken, en dat zal de komende jaren allicht niet veranderen. Vaak vertoont een gegeven patiënt tegelijkertijd meerdere cardiovasculaire risicofactoren die kunnen leiden tot atherosclerose. Een optimale aanpak veronderstelt dan ook een gecombineerde en effectieve behandeling, zoals de ASCOT-studie ons heeft geleerd.¹ Meer dan 90 % van de patiënten met hypertensie of dyslipidemie wordt behandeld, maar helaas wordt slechts 40 % goed behandeld.² Dat is een probleem, zeker wetende dat het verschil nog groter wordt als de patiënt meerdere cardiovasculaire risicofactoren tegelijkertijd vertoont.³ Volgens prof. Borghi is therapeutische inertie een van de belangrijkste oorzaken van een slechte controle van de cardiovasculaire risicofactoren.

We spreken van therapeutische inertie als we een patiënt niet correct behandelen wanneer de therapeutische doelstellingen niet bereikt worden. We erkennen het probleem, maar we blijken niet in staat te zijn ernaar te handelen. De patiënt merkt die aarzelende houding soms op en zal dan weinig belang hechten aan zijn ziekte. Meerdere elementen kunnen die inertie verklaren: scepsis over het nut van de streefwaarden, een slechte evaluatie van het individuele risico, concurrentie bij de behandeling van meerdere cardiovasculaire risicofactoren, problemen bij de organisatie van de follow-up en een overschatting van de al verstrekte zorg. Dat probleem is goed bekend bij de behandeling van hypertensie, maar doet zich ook voor bij andere chronische ziekten die weinig symptomen veroorzaken, zoals type 2-diabetes en dyslipidemie.

Volgens prof. Borghi hebben de slechte therapietrouw en de therapeutische inertie beide te maken met de arts-patiëntrelatie, die dus verbeterd moet worden. Daartoe moet de arts de heilzame effecten van de behandeling beter uitleggen aan de patiënt. Dat veronderstelt een betere kennis van de huidige richtlijnen en een eenvoudigere behandeling, d.w.z. een flexibel, doeltreffend en goed verdragen combinatiepreparaat in plaats van een complex behandelingsschema. Prof. Borghi verwees daarbij naar twee studies die hebben aangetoond dat een combinatie van twee verschillende farmacotherapeutische categorieën, cholesterolverlagers of antihypertensiva, duidelijk doeltreffender is dan een verdubbeling van de dosering van een gegeven geneesmiddel.^{4, 5} Hij verwees ook naar een meta-analyse die aantoont dat een combinatie van meerdere geneesmiddelen in één pil de therapietrouw met 44% verhoogt⁶ en dus waarschijnlijk het risico op hart- en vaataandoeningen zal verlagen.⁷

Tot besluit: met een combinatietherapie wordt het mogelijk de effectiviteit van de bestaande cardiovasculaire geneesmiddelen te verbeteren.

The challenge of EBM to prevent cardiovascular events and mortality - where are we?

Uiteenzetting door Martin Strauss (Universiteit van Toronto, Canada)

De Europese richtlijnen van 2018 raden aan om meteen een combinatie van een remmer van het RAAS en een diureticum of een calciumantagonist voor te schrijven bij de behandeling van hypertensie. Hoewel ze een ander werkingsmechanisme hebben, wordt vaak aangenomen dat angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers) en angiotensine II-receptorantagonisten (sartanen) even effectief zijn en door elkaar gebruikt mogen worden. Martin Strauss wees echter ook op de klinische en biologische verschillen, die hij samenvat onder de term 'ARB-MI Paradox' (Angiotensin II Receptor Blocker - Myocardial Infarction Paradox).

ACE-remmers verminderen de synthese van angiotensine II (ATII); sartanen binden zich selectief aan de AT1-receptor en verhinderen zo activering van angiotensine II. De AT1-receptoren spelen een centrale rol bij het controleren van de vullingstoestand en de bloeddruk. Bij blokkering van de AT1-receptoren door een sartan wordt de activiteit van het angiotensineconverterendenzym (ACE) niet geremd. Daardoor stijgt de hoeveelheid angiotensine II (positieve terugkoppeling) en daalt de hoeveelheid bradykinine (dat afgebroken wordt door het ACE) (figuur 1). Angiotensine II werkt niet alleen in op de AT1-receptoren, die dus geblokkeerd worden door sartanen, maar bindt zich ook aan de AT2-, AT3- en AT4-receptoren. De betekenis van die receptoren bij volwassenen is nog niet goed ontrafeld. Volgens recente onderzoeken speelt de AT2-receptor mee bij de pathogenese van atherosclerose en de ruptuur van atheroomplaten⁸, wat een verklaring kan bieden voor de geobserveerde 'ARB-MI Paradox'. Dat sartanen geen invloed hebben op de afbraak van bradykinine is lang beschouwd als een voordeel in vergelijking met ACE-remmers (minder hoesten). Bradykinine blijkt echter de bloedvaten te beschermen (figuur 1).⁸ Volgens dr. Strauss bieden die biologische verschillen ook klinische voordelen. Hij besprak de resultaten van een meta-analyse die in het tijdschrift Circulation gepubliceerd is en die de bloeddrukverlagende werking van ACE-remmers en sartanen vergeleken heeft. ACE-remmers en sartanen blijken het risico op ischemisch cerebrovasculair accident en congestief hartfalen even goed te verlagen, maar bij eenzelfde daling van de bloeddruk zouden sartanen het risico op myocardinfarct en de cardiovasculaire sterfte minder goed verlagen dan ACE-remmers.⁹ Dr. Strauss presenteerde nog twee andere meta-analyses die soortgelijke resultaten hebben opgeleverd.^{8, 10} Hij besprak ook verschillende meta-analyses die ACE-remmers of sartanen hebben vergeleken met een placebo. Volgens die meta-analyses verlagen enkel ACE-remmers de totale sterfte bij patiënten met hypertensie en een hoog risico op hart- en vaataandoeningen (zonder congestief hartfalen) of diabetes.¹¹

Patiënten met hypertensie vertonen vaak ook diabetes. Over het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan een behandeling met een ACE-remmer of een sartan, zonder onderscheid, ten dele omwille van hun nierbeschermende effect. Bij vergelijking van de studies ADVANCE¹² et ROADMAP¹³ blijkt er toch een verschil in werkzaamheid te zijn. De combinatie perindopril-indapamide verlaagde de totale sterfte bij diabetespatiënten significant in vergelijking met een placebo.¹² In de ROADMAP-studie, die het effect van olmesartan bij de preventie van microalbuminurie heeft vergeleken met dat van een placebo, was de cardiovasculaire sterfte eigenaardig genoeg hoger in de olmesartangroep.¹³

Tot besluit: ACE-remmers en sartanen hebben een ander werkingsmechanisme. Er zijn aanwijzingen dat sartanen minder effectief zijn bij de preventie van coronairlijden bij patiënten met hypertensie.

The challenge in cardio-oncology - where to start?

Uiteenzetting door Lucas Van Aelst (Universiteit Leuven, België)

Dankzij nieuwe kankertherapieën is de kankersterfte significant gedaald en is kanker steeds vaker een chronische ziekte geworden in plaats van een terminale ziekte. Keerzijde van de medaille is evenwel een hogere morbiditeit en mortaliteit als gevolg van complicaties van de behandeling. Cardiovasculaire complicaties behoren tot de frequentste bijwerkingen. 14 Dat is met name toe te schrijven aan het verband tussen cardiovasculaire risicofactoren, ontsteking en kanker (figuur 2)¹⁵. In zijn uiteenzetting stelde prof. Van Aelst enkele doeltreffende oplossingen voor om het risico op cardiotoxiciteit van de kankertherapie te verlagen.

Voor het starten van de behandeling is een cardiologische evaluatie wenselijk en moeten een bestaand hartlijden en reversibele cardiovasculaire risicofactoren agressief aangepakt worden. Er bestaan meerdere scores om het risico op cardiotoxiciteit te ramen, zoals de Cardiotoxicity Risk Score (CRS) van de Mayo Clinic.¹⁶ Die scores zijn conceptueel aantrekkelijk, maar blijven hypothetisch en zijn nog niet gevalideerd.

Tijdens de periode van oncologische behandeling is een cardiologische follow- up op maat wenselijk, naargelang van het risico op cardiotoxiciteit. Het klinische nut van een behandeling (ACE-remmer, bètablokker …) bij de primaire preventie van bepaalde kankertherapieën en met name bij borstkanker is nog niet bewezen. Het aantal cardiotoxische kankermedicijnen neemt gestaag toe en die geneesmiddelen kunnen allerhande cardiovasculaire problemen veroorzaken. Het is onmogelijk alle patiënten te volgen, zegt professor Van Aelst, maar patiënten die een hoog risico lopen, zouden verwezen moeten worden naar een centrum voor cardio-oncologie.

Na de kankertherapie en tijdens de follow- up is een intensieve controle van de cardiovasculaire risicofactoren en van eventuele hart- en vaataandoeningen zeer belangrijk, aldus nog prof. Van Aelst. Het aantal patiënten met een kanker die in remissie is, stijgt, en die patiënten lopen een duidelijk hoger cardiovasculair risico, los van het bestaan van eventuele cardiovasculaire risicofactoren.¹⁷ De kankerpatiënten van vandaag zijn waarschijnlijk de patiënten die morgen hart- en vaataandoeningen zullen ontwikkelen.

Referenties

1. Sever, P., Dahlöf, B., Poulter, N., Wedel, H., Beevers, G., Caulfield, M., Poulter, N. et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J, 2006, 27 (24), 2982-2988.
2. Banegas, R., Lo, E., López-García, E., Dallongeville, J., Guallar, E., Halcox, J.P., Borghi, C. et al. Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe : the EURIKA study. Eur Heart J, 2011, 32 (17), 2143-2152.
3. Brent M. Egan, Jiexiang Li, Suparna Qanungo, Tamara E. Wolfman. Blood Pressure and Cholesterol Control in Hypertensive Hypercholesterolemic Patients: NHANES 1988-2010. Circulation, 2013, 128 (1), 29-41.
4. Wald, D.S., Law, M., Morris, J.K., Bestwick, J.P., Wald, N.J. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11 000 Participants from 42 Trials. Am J Med, 2009, 122 (3), 290-300.
5. Bays, H.E., Davidson, M.H., Massaad, R., Flaim, D., Lowe, R.S., Tershakovec, A.M. et al. Safety and Efficacy of Ezetimibe Added on to Rosuvastatin 5 or 10 mg Versus Up-Titration of Rosuvastatin in Patients With Hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol, 2011, 108 (4), 523-530.
6. Huffman, M.D. The Polypill: From Promise to Pragmatism. PLoS Med, 2015, 12 (8), 2015, 1-6.
7. Chowdhury, R., Khan, H., Heydon, E., Shroufi, A., Fahimi, S., Moore, C., et al. Adherence to cardiovascular therapy : a meta-analysis of prevalence and clinical consequences. Eur Heart J, 2013, 34, 2940-2948.
8. Strauss, M.H., Hall, A.S. Angiotensin Receptor Blockers May Increase Risk of Myocardial Infarction: Unraveling the ARB-MI Paradox. Circulation, 2006, 114, 838-854.
9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration: Turnbull, F., Neal, B., Pfeffer, M., Kostis, J., Algert, C. et al. Blood pressure- dependent and independent effects of agents that inhibit the renin - angiotensin system. J Hypertens, 2007, 25 (7), 951-958.
10. Vark, L.C. Van, Bertrand, M., Akkerhuis, K.M., Brugts, J.J., Fox, K., Mourad, J., et al. Angiotensin- converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension : a meta-analysis of randomized clinical trials of renin - angiotensin - aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J, 2012, 33 (16), 2088-2097.
11. Strauss, M.H., Hall, A.S. Correspondence Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in the HOPE-3 Trial. N Engl J Med, 2016, 375, 1190-1194.
12. Members of the ADVANCE Collaborative Group: Patel, A., MacMahon, S., Chalmers, J., Neal, B., Woodward, M., Billot, L. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2007, 370, 829-840.
13. ROADMAP Trial Investigators: Haller, H., Ito, S., Ipatiënteno, J.L. Jr., Januszewicz, A., Katayama, S., Menne, J. et al. Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2011, 364 (10), 907-917.
14. Schultz, P.N., Beck, M.L., Stava, C., Vassilopoulou- Sellin, R. Health profiles in 5 836 longterm cancer survivors. Int J Cancer, 2003, 104, 488-495.
15. Lancellotti, P., Marechal, P., Donis, N. Inflammation, cardiovascular disease, and cancer: a common link with far-reaching implications. Eur Heart J, 2019, 40 (48), 3910-3912.
16. Herrmann, J., Lerman, A., Sandhu, N.P., Villarraga, H.R., Mulvagh, S.L., Kohli, M. Evaluation and Management of Patients With Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology. Mayo Clin Proc, 2014, 89 (9), 1287-1306.
17. Krull, K.R., Mulrooney, D.A., Green, D.M., Hudson, M.M., Robison, L.L., Plana, J.C. Comprehensive Echocardiographic Detection of Treatment-Related Cardiac Dysfunction in Adult Survivors of Childhood Cancer. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (23), 2511-2522.