Bij patiënten die zich presenteren met inspanningsdyspnoe en/of klinische tekenen van hartfalen en een linkerventrikelejectiefractie  50 % zonder significant kleplijden of evidentie van ischemie, moet de mogelijkheid van hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF) worden overwogen. In 2018 introduceerde de Heart Failure Association (HFA) van de ESC een nieuw diagnostisch algoritme tijdens het jaarlijkse Heart Failure-congres. Dit algoritme in 4 stappen met de introductie van de HFA-PEFF-score (figuur 1) werd reeds toegelicht in dit tijdschrift¹. De nieuwe HFA/ESC-aanbevelingen hieromtrent werden recentelijk gepubliceerd in de European Heart Journal², en de HFA-PEFF-score werd ondertussen gevalideerd³. Dit artikel zal dieper ingaan op de praktische uitvoering van de niet-invasieve beeldvorming en de invasieve oppuntstelling bij patiënten met mogelijk onderliggend HFpEF.

1 Echocardiografische oppuntstelling

Bepaling van de diastolische functie en de vullingsdrukken is een standaardonderdeel van de echocardiografie. Als er bij routine-echocardiografie argumenten zijn voor diastolische disfunctie zonder overige evidente verklaringen voor hartfalen, moet een uitgebreidere evaluatie plaatsvinden en kan de HFA-PEFF-score berekend worden. Ingeval van een intermediaire score kan overgegaan worden tot een diastolische stresstest.

1.1 Standaardevaluatie van de diastolische functie en vullingsdrukken

De huidige aanbevelingen daaromtrent dateren van 2016⁴ en zijn ondertussen extensief gevalideerd^{5, 6}. Deze invasieve validatiestudies hebben getoond dat er met een beperkt aantal parameters een uitspraak gedaan kan worden over het al dan niet aanwezig zijn van verhoogde vullingsdrukken met behoorlijke accuraatheid (75-90 %).

Allereerst moet in een patiënt met bewaarde kamerfunctie worden bepaald of er een normale diastolische functie is of niet. De diastolische functie wordt bepaald door zowel de intrinsieke actieve relaxatie en de passieve 'elastic recoil' van het linkerventrikel, als door de myocardiale stijfheid (op het niveau van de myocyt en ter hoogte van de extracellulaire matrix door interstitiële fibrose). De eerste 2 determinanten vertalen zich in verlaagde tissue-doppler-e'-waarden bij disfunctie (septaal < 7 cm/s; lateraal < 10 cm/s); en tezamen met de myocardiale stijfheid in een verhoging van de vullingsdrukken. Als de vullingsdrukken verhoogd zijn en de vroege vullingsfase hierdoor geïnitieerd wordt in plaats van door een krachtige relaxatie, zal de snelheid van de e'-golf relatief dalen ten opzicht van de E-golf, waardoor de E/é-ratio toeneemt. Verhoogde vullingsdrukken leiden op termijn tot een vergroting van het linkeratrium en tot secundaire pulmonale hypertensie.

Concreet worden 3 criteria beoordeeld om te bepalen of er verhoogde vullingsdrukken zijn:

• E/e' (gemiddelde septale en laterale e') > 14
• Geïndexeerd linkeratriumvolume > 34 ml/m²
• Tricuspied regurgitatiesnelheid > 2,8 m/s

Als minstens 2 criteria positief zijn, kan men besluiten dat er verhoogde vullingsdrukken zijn. Als maar 2 criteria beoordeeld kunnen worden (meestal omdat het tricuspied regurgitatiesignaal niet goed afgelijnd kan worden) en er 1 positief is, kan er geen uitspraak worden gedaan over de vullingsdrukken. Het pulmonalevenensignaal (S < D) kan gebruikt worden als additioneel criterium in patiënten met een verminderde ejectiefractie, maar is minder betrouwbaar in HFpEF.

Als er tekenen zijn van verminderde relaxatie, maar geen verhoogde vullingsdrukken, betreft dit een graad 1-diastolische disfunctie. Als er tekenen zijn van verhoogde vullingsdrukken (gestegen E/e'-ratio, vergroot linkeratrium en/of gestegen pulmonaaldrukken), betreft dit een graad 2-diastolische disfunctie. Als er een typisch beeld is van restrictieve diastolische disfunctie (E/A > 2, korte IVRT, korte DT), spreken we van graad 3-diastolische disfunctie.

1.2 Diagnose HFpEF op basis van uitgebreide echocardiografie en natriuretische peptiden

Om tot de diagnose van HFpEF te komen bij een patiënt met inspanningsdyspnoe zonder andere evidente verklaring, stellen de nieuwe HFA/ESC-aanbevelingen voor om de HFA-PEFF-score te berekenen aan de hand van een uitgebreide echocardiografie en bepaling van natriuretische peptiden (figuur 2). Een definitieve diagnose van HFpEF kan gesteld worden als deze score minstens 5 punten bedraagt. Hierbij moet opgemerkt worden dat er maximaal 4 punten gescoord kunnen worden op basis van echocardiografische bevindingen (maximaal 2 punten voor zowel functionele als morfologische parameters van HFpEF), en er ook verhoogde natriuretische peptiden aanwezig moeten zijn om tot een definitieve diagnose van HFpEF te komen.

De functionele tekenen van HFpEF betreffen tekenen van verminderde relaxatie (lage tissue-doppler-e'-waarden), verhoogde myocardiale stijfheid (verminderde globale longitudinale strain) en verhoogde vullingsdrukken (hoge E/e'-ratio en pulmonaaldrukken). De morfologische tekenen van HFpEF betreffen parameters van linkeratriumdilatatie en linkerventrikelhypertrofie.

Bemerk dat de cut-offwaarden van verschillende majeure criteria van de HFA-PEFF-score (E/e', geïndexeerd linkeratriumvolume, pulmonaaldrukken) overeenkomen met de criteria die gebruikt worden om te bepalen of er verhoogde vullingsdrukken aanwezig zijn volgens de huidige aanbevelingen omtrent diastolische functie⁴ zoals besproken in paragraaf 1.1.

HFpEF is weinig waarschijnlijk bij een lage HFA-PEFF-score < 2, in dat geval moet men verder op zoek gaan naar een andere mogelijke verklaring voor de klachten. Als er een intermediaire score van 2 tot 4 is, blijft er onduidelijkheid over de al dan niet aanwezigheid van HFpEF en moet overgegaan worden tot een functionele evaluatie met een echocardiografische of invasieve diastolische stresstest.

1.3 Diastolische stresstest

Een substantieel deel van de patiënten met HFpEF heeft normale vullingsdrukken in rust, maar ontwikkelt verhoogde vullingsdrukken tijdens inspanning door een verminderde diastolische reservoircapaciteit (zie ook paragraaf 2.1). Echocardiografisch uit zich dat in een verhoging van de E/e'-ratio: de E-golf verhoogt door toegenomen diastolische flow over de mitralisklep, terwijl de tissue-Doppler e'-golf amper stijgt doordat er geen verbetering is van de myocardiale relaxatie. In de gezonde populatie zal de myocardiale relaxatie wel verbeteren tijdens inspanning met evenredige toename van de E-golf en de e'-golf, waardoor de E/e'-ratio min of meer ongewijzigd blijft. Een gemiddelde E/e' > 15 wordt gehanteerd als cut-off om te besluiten dat er verhoogde vullingsdrukken zijn bij inspanning. Deze cut-off werd invasief gevalideerd door de onderzoeksgroep van Borlaug in de Mayo Clinic, waarbij werd vastgesteld dat deze methode duidelijke sensitiever is tijdens maximale inspanning dan op 20 W (90 % vs. 80 %), maar minder specifiek (71 % vs. 88 %)⁷. Deze test is dus zeer geschikt om onderliggend HFpEF uit te sluiten.

Daarenboven zal inspanning ook een weerslag hebben op het verloop van de pulmonaaldrukken. HfpEF-patiënten vertonen verminderde pulmonale vasodilatatie en hogere pulmonale vasculaire weerstand tijdens inspanning in vergelijking met normale subjecten⁸. Dat, tezamen met de verhoogde linkszijdige vullingsdrukken, zal leiden tot een steilere mPAP/CO-slope tijdens inspanning (> 3 mmHg/L/min). De nieuwe HFA/ ESC-aanbevelingen erkennen dat de hoogte van de pulmonaaldrukken afhankelijk is van de cardiac output, maar hebben voor het HFA-PEFF-algoritme toch gekozen voor een tricuspied regurgitatiesnelheid van 3,4 m/s als cut-offwaarde om te bepalen of er bijkomende aanwijzingen zijn voor onderliggende HFpEF. Aangezien de aanbevelingen kiezen voor een vaste cut-off in plaats van een flowgecorrigeerde parameter, kan dat een vals beeld geven bij zowel zeer hoge debieten (minder waarschijnlijk in het kader van HFpEF), als bij lage debieten (o.a. patiënten met concomitante chronotrope incompetentie). Het lijkt dan ook aangewezen om zowel de pulmonaaldruk als de cardiac output tijdens verschillende stadia van de inspanning te meten om zo de mPAP/CO-slope te kunnen berekenen en met meer zekerheid een uitspraak te kunnen doen over de al dan niet aanwezigheid van inspanningsgerelateerde pulmonale hypertensie.

Het HFA-PEFF-algoritme kent 2 punten toe boven op de initiële score als de gemiddelde E/e'-ratio > 15 is, en 3 punten als ook de tricuspied regurgitatiesnelheid > 3,4 m/s bedraagt (figuur 3). Als de totale score ≥ 5 bedraagt, kan de diagnose van HFpEF gesteld worden. Als er twijfel blijft bestaan, kan alsnog overgegaan worden tot een invasieve oppuntstelling.

De aanbevelingen beperken zich tot het meten van de E/e'-ratio en de pulmonaaldrukken, maar het is zeker nuttig om tijdens dit onderzoek bijkomende informatie te vergaren om andere mogelijke oorzaken van dyspnoe op te sporen, bv. apicaal 4-, 2- en 3-kamerbeeld (ischemie?), mitralisklepinsufficiëntie (dynamische component?), B-lines (pulmonale congestie?) …

1.4 Methodologie diastolische stresstest

Idealiter wordt de test uitgevoerd met een ergometer waarin de patiënt half rechtop zit en schuin gekanteld kan worden naar de linkerzijde, zodat gedurende de hele inspanning beelden genomen kunnen worden. Een alternatief is acquisitie van de beelden onmiddellijk na de inspanning in linker decubitus (< 2 min. na stop inspanning). Echter laat deze methode niet toe om het verloop van de pulmonaaldrukken te volgen ten opzichte van de cardiac output. Bovendien kan er een zeer snelle daling optreden van zowel de pulmonaaldruk als van de E/e'-ratio als de hartslag snel daalt.

Er is geen algemene consensus betreffende het protocol, en er zijn geen vergelijkende data. Er kan gekozen worden voor een standaardprotocol met een startbelasting van 25 W en stijgingen van 25 W elke 3 minuten, maar beter is het om dat protocol aan te passen aan de (vermoedelijke) inspanningscapaciteit van de patiënt aangezien sommige HfpEF-patiënten amper 50 W bereiken. Een startbelasting van 10 W met stijgingen van 10 W per minuut is allicht meer haalbaar voor oudere of fraile patiënten.

Het is te verkiezen om metingen te verrichten tijdens verschillende stadia van de inspanning: rust, lage belasting (20-30 W), hartfrequentie rond 100 bpm (voor E-A-fusie) en tijdens piekbelasting. Bij elk stadium worden het best de volgende beelden genomen voor een complete oppuntstelling: apicale kamerbeelden (ischemie), mitralisinflow, tissue-doppler-e' septaal en lateraal (E/e'-ratio), color flow linkeratrium (mitralisklepinsufficiëntie) en de LVOT VTI en tricuspiedklep regurgitatiesnelheid (mPAP/CO-slope). Indien het tricuspied regurgitatiesignaal niet goed af te lijnen is, kan een kleine bolus geschudde colloïden (0,5 à 1cc) intraveneus toegediend worden om het signaal te versterken. Optioneel kan nog de rechterventrikelfunctie beoordeeld worden. Ten slotte kan er nog echocardiografie van de longen plaatsvinden om te kijken of er tekenen zijn van pulmonale congestie (B-lines).

2 Invasieve oppuntstelling

2.1 Hemodynamiek in HFpEF

2.2 Invasieve inspanningstest

Verschillende studies hebben aangetoond dat HfpEF-patiënten vaak normale vullingsdrukken in rust hebben. Daardoor is de sensitiviteit van een rechterhartkatheterisatie met metingen van de PCWP om HFpEF te detecteren laag (56 %). Het meten van de vullingsdrukken is bovendien een momentopname en de vullingsdrukken worden door heel wat factoren bepaald zoals de volumestatus van de patiënt en het al dan niet gebruik van diuretica of bètablokkers¹⁰. Door een invasieve inspanningstest die toelaat de respons van het hart tijdens een vooraf bepaalde stimulus op een meer gestandaardiseerde manier te evalueren probeert men deze beperkingen te ontmaskeren. Het was Borlaug die voor het eerst aantoonde dat het meten van de vullingsdrukken, meer bepaald de PCWP tijdens een fietsproef toelaat HFpEF te diagnosticeren¹⁰. In meer dan 50 % van de patiënten met inspanningsdyspnoe en normale vullingsdrukken in rust zag hij een belangrijke toename van de wiggedruk tijdens inspanning. Naast de klassieke inspanningstest met fiets heeft men ook nagegaan of de belasting nagebootst kan worden door een volumebelasting. Wanneer je echter de sensitiviteit van beide methodes vergelijkt, blijkt de klassieke invasieve inspanningstest superieur aan de acutevolumebelastingtest om HFpEF op te sporen.

Heel wat studies hebben deze eerste observaties bevestigd en hebben aangetoond dat het rechtstreeks meten van de vullingsdrukken tijdens invasieve stresstesting zeer behulpzaam kan zijn om HFpEF te diagnosticeren. Bij gezonde individuen zal tijdens inspanning de PCWP niet boven de 25 en de LVEDP niet boven de 20-23 mmHg stijgen. Wanneer de piek-PCWP minder dan 25 mmHg bedraagt, is de dyspnoe dan ook heel waarschijnlijk niet van cardiale origine¹⁰.

In de recente guidelines voor de diagnose van HFpEF wordt dan ook een prominente rol voorzien voor de invasieve stresstest. De recente guidelines stellen dat als de vullingsdrukken in rust normaal zijn en zeker wanneer de HfpEF-score in stap 2 intermediair is of de echo-inspanningstest niet conclusief is, een invasieve inspanningstest soelaas kan brengen. Als de vullingsdrukken in rust normaal zijn maar bij een maximale inspanning de PCWP stijgt tot 25 mmHg of hoger heeft de patiënt HFpEF¹⁰.

2.3 Prognostische waarde van PCWP in HFpEF

Het meten van de PCWP in rust en tijdens inspanning levert ook prognostische informatie op. Zij die een normale PCWP in rust hebben en een normale respons tijdens een fietstest hebben een 10 jaarsmortaliteit van 6,6 %. De 10 jaarsmortaliteit bij patiënten met normale PCWP en pathologische respons bedraagt 28,2 % en loopt verder op tot 35,2 % wanneer de PCWP in rust en de respons tijdens inspanning abnormaal zijn¹⁰.

2.4 Methodologie invasieve inspanningstest

Het protocol dat meestal gebruikt wordt om HFpEF te diagnosticeren is dat van de Mayogroep waarbij de patiënt in liggende maar meestal in zittende houding fietst. Na het plaatsen van een 7F Swan Ganzkatheter via de vena jugularis, de vena subclavia of een antecubitale vene wordt na 15-30 min. rust de rechteratriumdruk, de PCWP en de systolische, diastolische en gemiddelde arteria-pulmonalisdruk gemeten. Belangrijk daarbij is dat de equilibratie van de druktransducer correct gebeurt midthoracaal met de patiënt in zittende positie, dat de drukken eindexpiratoir gemeten worden en uitgemiddeld worden over respectievelijk 3 en 5 slagen afhankelijk van of de patiënt in sinusritme of voorkamerfibrillatie is. De drukken moeten continu geregistreerd worden. Het hartdebiet wordt met thermodilutie of de directe-fickmethode (simultane spiro-ergometrie noodzakelijk) gemeten.

Bij het begin van de inspanningstest laat men de patiënt een tweetal minuten fietsen zonder weerstand. Daarna wordt de weerstand per 2 min. met 20 Watt verhoogd. Aan het einde van elke stap worden de bloeddruk en de bovenvermelde drukken via de Swankatheder geregistreerd. Wanneer de maximale inspanning bereikt is, worden naast de drukken ook het hartdebiet bepaald. Onmiddellijk en 2 minuten na het staken van de inspanning worden de drukken genoteerd.

Wanneer de patiënt onvoldoende meewerkt en de inspanning vroegtijdig onderbroken wordt, zien we soms een vals lage PCWP. In die gevallen kan de PCWP bij maximale inspanning, genormaliseerd voor het lichaamsgewicht en workload (PCWL [mmHG/W/kg]), aanvullende informatie geven¹¹ (figuur 5).

Besluit

Gezien het groeiend aantal patiënten met HFpEF is het noodzakelijk om duidelijke guidelines te ontwikkelen die de clinicus helpen bij het stellen van de diagnose. De nieuwe aanbevelingen voorgesteld in het consensusdocument van de HFA/ESC geeft de cardioloog een handig hulpmiddel om in verschillende stappen HFpEF snel en accuraat te diagnosticeren. De expertise van hartfalenspecialist, beeldvormer en invasief cardioloog zijn cruciaal om tot een correcte diagnose te komen.

Referenties

1. Verstreken, S. Diagnose van HFpEF in 4 stappen? Tijdschr Cardiol, 2018, 30 (5), 27-30.
2. Pieske, B., Tschöpe, C., de Boer, R.A., Fraser, A.G., Anker, S.D., Donal, E., et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2019, 40, 3297-3317.
3. Barandiarán Aizpurua, A., Sanders-van Wijk, S., Brunner-La Rocca, H.P., Henkens, M., Heymans, S., Beussink-Nelson, L., et al. Validation of the HFA-PEFF score for the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail, 2019, [Epub ahead of print] DOI: 10.1002/ejhf.1614
4. Nagueh, S.F., Smiseth, O.A., Appleton, C.P., Byrd, B.F., Dokainish, H., Edvardsen, T., et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr, 2016, 29, 277-314.
5. Andersen, O.S., Smiseth, O.A., Dokainish, H., Abudiab, M.M., Schutt, R.C., Kumar, A., et al. Estimating left ventricular filling pressure by echocardiography. J Am Coll Cardiol, 2017, 69, 1937-1948.
6. Balaney, B., Medvedofsky, D., Mediratta, A., Singh, A., Ciszek, B., Kruse, E., et al. Invasive validation of the echocardiographic assessment of left ventricular filling pressures using the 2016 Diastolic Guidelines: head-tohead comparison with the 2009 Guidelines. J Am Soc Echocardiogr, 2018, 31, 79-88.
7. Obokata, M., Kane, G.C., Reddy, Y.N.V., Olson, T.P., Melenovsky, V., Borlaug, B.A. Role of diastolic stress testing in the evaluation for heart failure with preserved ejection fraction: a simultaneous invasive-echocardiographic study. Circulation, 2017, 135, 825-838.
8. Borlaug, B.A., Kane, G.C., Melenovsky, V., Olson, T.P. Abnormal right ventricular-pulmonary artery coupling with exercise in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J, 37, 3293-3302.
9. Andersen, M.J., Borlaug, B.A. Invasive hemodynamic characterization of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Fail Clin, 2014, 10, 435-444.
10. Borlaug, B.A., Nishimura, R.A., Sorajja, P., Lam, C.S.P., Redfield, M.M. Exercise Hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail, 2010, 3, 588-595.
11. Maeder, M.T., Thompson, B.R., Brunner-La Rocca, H.P., Kaye, D.M. Hemodynamic basis of exercise limitation in patients with heart failure and normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol, 2010, 56, 855-863.