Op het Transcatheter Cardiovascular Therapeutics Congress (San Francisco, 25-29 september 2019) werden de resultaten van de TWILIGHT-studie voorgesteld. De studie werd simultaan gepubliceerd in de New England Journal of Medicine en onderzoekt het effect van monotherapie met ticagrelor in vergelijking met dubbele antiplaatjestherapie (ticagrelor en acetylsalicylzuur) na een percutane coronaire interventie (PCI) bij hoogrisicopatiënten. In dit artikel worden de resultaten van de TWILIGHT-studie besproken en wordt een kort overzicht gegeven van andere recent gepubliceerde, gerandomiseerde studies omtrent een acetylsalicylzuurvrij antiplaatjesbeleid na PCI.

Acetylsalicylzuur als historische hoeksteen van de antiplaatjesbehandeling na PCI

Na de ontdekking van zijn antiaggregerend effect werd acetylsalicylzuur in de jaren 1970-1980 de basis van de farmacotherapie in primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Door de introductie van PCI en coronaire stents kwam nadien de problematiek van stenttrombose en ontstond er nood aan krachtigere antiplaatjestherapie. De P2Y₁₂-inhibitoren ticlopidine en clopidogrel, en nadien de meer potente en consistente ticagrelor en prasugrel, werden bestudeerd als additionele therapie bovenop acetylsalicylzuur en nooit ter vervanging ervan. Deze duale antiplaatjesbehandeling (DAPT) was duidelijk effectief in de reductie van ischemische cardiovasculaire problemen¹. Na afweging van het toegenomen bloedingsrisico werd een arbitraire DAPT van 12 maanden de standaardtherapie na plaatsing van drug-eluting stents (DES).

Acetylsalicylzuur onder druk in triple therapie

Aangezien het aantal DES en dus het aantal patiënten onder DAPT wereldwijd exponentieel steeg, werd de groep patiënten onder concomitante behandeling met vitamine K-antagonisten steeds groter. Deze patiënten onder triple therapie hadden een hoge bloedingsincidentie2. De WOEST-trial introduceerde het idee om acetylsalicylzuur weg te laten uit deze combinatietherapie met warfarine en clopidogrel met significant minder bloedingen tot gevolg zonder toename van ischemische events³. Een recente meta-analyse met 10 000 patiënten onder antistolling uit de WOEST-, PIONEER-AF PCI-, RE-DUAL PCI- en AUGUSTUS-studies toont aan dat het weglaten van acetylsalicylzuur uit de triple therapie zeer vroeg na PCI aanleiding geeft tot een vermindering van bloedingen zonder significante toename van ischemische problemen⁴.

Acetylsalicylzuur onder druk in dubbele antiplaatjestherapie

Het belang van acetylsalicylzuur en 12 maanden DAPT in secundaire preventie van cardiovasculaire events werd in het verleden sterk wetenschappelijk onderbouwd¹. De vraag is of deze evidentie nog geldig is in de huidige context van sterk geoptimaliseerde stentdesigns, implantatietechnieken en betere controle van de risicofactoren. In verschillende studies van voornamelijk laagrisicopatiënten werd aangetoond dat een kortere DAPT-behandelingsduur (drie tot zes maanden) niet inferieur is aan de klassieke twaalf maanden behandelingsduur⁵. Daarbij werd steeds de P2Y₁₂-inhibitor, meestal clopidogrel, vroegtijdig gestopt en werd acetylsalicylzuur verder gegeven. Farmacodynamische en klinische studies suggereren echter dat het zinvol kan zijn om acetylsalicylzuur te stoppen in plaats van de krachtigere P2Y₁₂-inhibitor⁶.

Eerder dit jaar werden de resultaten van de STOPDAPT-2- en SMARTCHOICE-studie voorgesteld op het American Congress of Cardiology in New Orleans^{7, 8}. De strategie waarbij respectievelijk één of drie maanden DAPT werd gegeven na PCI met nadien monotherapie met P2Y₁₂-inhibitor in patiënten met relatief laag risico bleek niet inferieur te zijn aan DAPT van twaalf maanden. Gezien het frequente gebruik van intracoronaire beeldvorming voor PCI-optimalisatie en de uitsluitend Japanse en Koreaanse populatie, blijft er wel nog enige terughoudendheid omtrent de veralgemeenbaarheid van deze resultaten.

In de GLOBAL LEADERS-studie was een schema van ticagrelor in combinatie met acetylsalicylzuur gedurende een maand, gevolgd door monotherapie met ticagrelor gedurende 23 maanden niet superieur aan DAPT van twaalf maanden (clopidogrel bij stabiele patiënten, ticagrelor bij patiënten met een acuut coronair syndroom) gevolgd door twaalf maanden monotherapie met acetylsalicylzuur in de preventie van mortaliteit of nieuw myocardinfarct na twee jaar in een gemengde populatie van hoog- en laagrisicopatiënten na PCI met umirolimus-DES⁹.

In subgroepanalyses van hoogrisicopatiënten (multivessel of complexe PCI, totale stentlengte > 46 mm, acuut coronair syndroom) bleek er evenwel een voordeel te zijn op het vlak van bloeding zonder een toename van mortaliteit of myocardinfarct bij behandeling met ticagrelor in monotherapie na een maand DAPT^10-12. Deze subgroep blijkt goed vergelijkbaar te zijn met de hoogrisicopatiënten uit de TWILIGHT-studie, met het verschil dat er in de GLOBAL LEADERS-studie ook patiënten met STEMI zijn geïncludeerd. Tabel 1 geeft een overzicht van de recent gepubliceerde gerandomiseerde studies omtrent acetylsalicylzuurvrij antiplaatjesbeleid na PCI.

De TWILIGHT-studie

De TWILIGHT-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarbij twaalf maanden monotherapie met ticagrelor werd vergeleken met twaalf maanden DAPT (ticagrelor en acetylsalicylzuur) bij hoogrisicopatiënten die een PCI hebben ondergaan en die al zonder problemen drie maanden DAPT (ticagrelor en acetylsalicylzuur) hebben gevolgd¹³. Patiënten hadden minstens een klinische en een angiografische indicator van verhoogd risico op een ischemisch event of bloeding (tabel 2). Het primaire eindpunt was het optreden van klinisch significante bloedingen (BARC type 2, 3 of 5) met een superioriteitshypothese van de monotherapie met ticagrelor. Het secundaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van totale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct of CVA met een niet-inferioriteitshypothese van de monotherapie met ticagrelor.

7 119 patiënten werden gerandomiseerd. In het jaar na randomisatie was de incidentie van het primaire eindpunt 4,0 % in de monotherapie met ticagrelor-groep en 7,1 % in de groep die behandeld werd met acetylsalicylzuur en ticagrelor. De studie toonde een significante reductie van het composiet primair eindpunt van BARC type 2, 3 of 5 bloeding (hazard ratio [HR] 0,56, 95 % betrouwbaarheidsinterval CI: 0,45-0,68, p_superiority < 0,0001) voor de groep die monotherapie met ticagrelor kreeg vijftien maanden na PCI, of dus twaalf maanden na randomisatie (figuur 1). De studie toonde ook een niet-inferioriteit van monotherapie met ticagrelor op het vlak van het samengesteld secundair eindpunt van ischemische events (totale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct of ischemisch CVA) (HR 0,99, 95 % CI: 0,78-1,25, pnon-inferiority < 0,001) (figuur 2).

In een latere sessie op het TCT-congres werd in een kleine trombogeniciteitssubstudie van de TWILIGHT-studie bij 51 patiënten aangetoond dat het antitrombotisch effect van monotherapie met ticagrelor gelijkaardig is aan die van de combinatie acetylsalicylzuur en ticagrelor. Als we de resultaten van de TWILIGHT-studie en de post-hocanalyse van de GLOBAL LEADERS-studie bekijken, kunnen we stellen dat patiënten met een acuut coronair syndroom of een ander hoog klinisch of proceduraal risico zoals complexe/multivessel PCI of gebruik van lange stents, de patiënten zijn bij wie acetylsalicylzuur na PCI vroegtijdig achterwege gelaten kan worden. Een hoog risico voor zowel bloeding als ischemische events lijkt dus de voorwaarde te zijn om een voordeel te halen uit potente monotherapie met P2Y₁₂-inhibitor.

Vaarwel acetylsalicylzuur?

Het lijkt vooralsnog voorbarig om acetylsalicylzuur definitief vaarwel te zeggen. Het blijft de hoeksteen van de secundaire preventie en er wordt aanbevolen om opnieuw naar acetylsalicylzuur over te schakelen na twaalf maanden P2Y₁₂-inhibitor in monotherapie zoals bestudeerd in de studies. Voorlopig zijn er ook geen studies, behalve bij patiënten onder concomitante orale antistolling, waarbij het onmiddellijk weglaten van acetylsalicylzuur na PCI werd bestudeerd. DAPT met acetylsalicylzuur in deze zeer vroege en kwetsbare fase na PCI blijft vooralsnog geïndiceerd.

Er is ook bezorgdheid omtrent interindividuele variabiliteit in plaatjesinhibitie bij het gebruik van monotherapie met clopidogrel. Daarnaast dringt de vraag zich op of de resultaten geldig zijn voor monotherapie met prasugrel, zeker gezien de recente resultaten van de ISAR-REACT 5-studie¹⁴.

Verschillende studies zijn nog lopende en het is wachten op deze resultaten, eventuele aanpassingen van de ESC-richtlijnen en terugbetalingsregels voor ticagrelor in België. In tussentijd geven de hier vermelde studies een stevige wetenschappelijke basis om de dubbele antiplaatjesbehandeling af te bouwen naar monotherapie met P2Y₁₂-inhibitor bij individuele patiënten met een verhoogd bloedingsrisico bij evaluatie na drie maanden DAPT.

Referenties

1. Capodanno, D., Alfonso, F., Levine, G.N., Valgimigli, M., Angiolillo, D.J. ACC/AHA Versus ESC Guidelines on Dual Antiplatelet Therapy: JACC Guideline Comparison. J Am Coll Cardiol, 2018, 72 (23 Pt A), 2915-2931.
2. Dewilde, W.J., Janssen, P.W., Verheugt, F.W., Storey, R.F., Adriaenssens, T., Hansen, M.L., et al. Triple therapy for atrial fibrillation and percutaneous coronary intervention: a contemporary review. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (12), 1270-1280.
3. Dewilde, W.J., Oirbans, T., Verheugt, F.W., Kelder, J.C., De Smet, B.J., Herrman, J.P., et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet, 2013, 381 (9872), 1107-1115.
4. Lopes, R.D., Hong, H., Harskamp, R.E., Bhatt, D.L., Mehran, R., Cannon, C.P., et al. Safety and Efficacy of Antithrombotic Strategies in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Cardiol, 2019, [Epub ahead of print].
5. Capodanno, D. Dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: entering the final chapter? EuroIntervention, 2019, 15 (6), e475-e478.
6. Capodanno, D., Mehran, R., Valgimigli, M., Baber, U., Windecker, S., Vranckx, P., et al. Aspirin-free strategies in cardiovascular disease and cardioembolic stroke prevention. Nat Rev Cardiol, 2018, 15 (8), 480-496.
7. Watanabe, H., Domei, T., Morimoto, T., Natsuaki, M., Shiomi, H., Toyota, T., et al. Effect of 1-Month Dual Antiplatelet Therapy Followed by Clopidogrel vs 12-Month Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular and Bleeding Events in Patients Receiving PCI: The STOPDAPT-2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019, 321 (24), 2414-2427.
8. Hahn, J.Y., Song, Y.B., Oh, J.H., Chun, W.J., Park, Y.H., Jang, W.J., et al. Effect of P2Y12 Inhibitor Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular Events in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: The SMART-CHOICE Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019, 321 (24), 2428-2437.
9. Vranckx, P., Valgimigli, M., Juni, P., Hamm, C., Steg, P.G., Heg, D., et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet, 2018, 392 (10151), 940-949.
10. Tomaniak, M., Chichareon, P., Onuma, Y., Deliargyris, E.N., Takahashi, K., Kogame, N., et al. Benefit and Risks of Aspirin in Addition to Ticagrelor in Acute Coronary Syndromes: A Post Hoc Analysis of the Randomized GLOBAL LEADERS Trial. JAMA Cardiol, 2019, [Epub ahead of print].
11. Takahashi, K., Chichareon, P., Modolo, R., Kogame, N., Chang, C.C., Tomaniak, M., et al. Impact of Ticagrelor Monotherapy on Two-Year Clinical Outcomes in Patients with Long Stenting: A Post Hoc Analysis of the Global Leaders Trial. EuroIntervention, 2019, [Epub ahead of print].
12. Serruys, P.W., Takahashi, K., Chichareon, P., Kogame, N., Tomaniak, M., Modolo, R., et al. Impact of long-term ticagrelor monotherapy following 1-month dual antiplatelet therapy in patients who underwent complex percutaneous coronary intervention: insights from the Global Leaders trial. Eur Heart J, 2019, 40 (31), 2595-2604.
13. Mehran, R., Baber, U., Sharma, S.K., Cohen, D.J., Angiolillo, D.J., Briguori, C., et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med, 2019, [Epub ahead of print].
14. Schupke, S., Neumann, F.J., Menichelli, M., Mayer, K., Bernlochner, I., Wohrle, J., et al. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2019, 381 (16), 1524-1534.