Sinds een 50-tal jaar wordt de link tussen urinezuur en cardiovasculaire morbiditeit uitgebreid onderzocht. Uit de vele epidemiologische en experimentele studies, is er duidelijk een significante relatie, die wetenschappelijk goed is onderbouwd. Hoewel er consensus is omtrent de relatie tussen beide, staat een causaal verband tussen urinezuur en cardiovasculaire ziekte nog steeds ter discussie, nu meer dan ooit.

1 Urinezuurmetabolisme

Urinezuur is de belangrijkste metaboliet van de afbraak van purines, afkomstig uit endogene en alimentaire nucleïnezuren. De helft van de bouwstenen van DNA (adenosine en guanine) en RNA zijn purines. Door het enzym xanthine-oxidase worden de purines afgebroken tot urinezuur. Urinezuur is slechts beperkt wateroplosbaar en vormt uraatkristallen eenmaal de concentratie een bepaalde drempelwaarde overschrijdt. Depositie van uraatkristallen in gewrichten lijdt tot het klinisch fenotype van jicht. Daar waar veel zoogdieren urinezuur enzymatisch kunnen omzetten in het meer wateroplosbare allantoïne, heeft de mens deze eigenschap verloren. Urinezuur wordt hoofdzakelijk renaal uitgescheiden (ongeveer 2/3) en in mindere mate via de darm. Netto wordt ongeveer 10 % van het glomerulair gefilterde urinezuur uitgescheiden, 90% wordt dus tubulair gereabsorbeerd. Hyperurikemie kan bijgevolg veroorzaakt worden door een overproductie of verminderde uitscheiding (tabel 1). Verder is er wat controverse rond de definitie van hyperurikemie: men spreekt van hyperurikemie als er een klinische manifestatie is van neerslag van uraatkristallen (jicht, urinezuur-nefropathie of nefrolithiase). De grens voor asymptomatische hyperurikemie trekken blijkt echter moeilijker: enerzijds is er een significant deel van de populatie met verhoogde urinezuurconcentraties die nooit problemen zullen stellen, anderzijds blijken de mogelijke putatieve effecten van urinezuur reeds op te treden bij concentraties die binnen de normale norm vallen. Arbitrair wordt meestal de grens van 6 mg/dl voor vrouwen en 7 mg/dl voor mannen gehanteerd.

2 De (on)schadelijke werking van urinezuur

Uit epidemiologische data bleek dat patiënten met belangrijke cardiovasculaire ziekte en mortaliteit, significant hogere urinezuurconcentraties vertoonden. Vanuit deze vaststelling kreeg urinezuur meer aandacht voor zijn rol in cardiovasculaire ziekte. In vitro is aangetoond dat bij de metabolisatie van purines vrije zuurstofradicalen worden gevormd waardoor de oxidatieve stress verhoogt, wat op zijn beurt leidt tot een verminderde endotheliale NO-productie en bijgevolg endotheliale disfunctie. Dat leidt onder meer tot verhoogde renine-angiotensine- aldosteron (RAAS) -activiteit, gladdespiercelproliferatie en een verhoogde inflammatie (figuur 1)¹. Verschillende epidemiologische studies hebben dan ook een sterke relatie aangetoond tussen hyperurikemie, hypertensie, metaboolsyndroom, chronische nierinsufficiëntie en cardiovasculaire morbiditeit². 60 tot 80 % van de patiënten met jicht lijdt aan obesitas, 50-60 % vertoont arteriële hypertensie en 90-100 % vertoont significante atherosclerose. Deze relatie is aangetoond bij mensen met jicht, maar ook bij patiënten met asymptomatische hyperurikemie. Vaak vertonen patiënten met hyperurikemie echter andere risicofactoren van cardiovasculaire ziekte en belemmeren deze het aantonen van een duidelijk causaal verband. Urinezuur is inderdaad significant geassocieerd met bijna elke cardiovasculaire risicofactor (behalve roken)^{3, 4}, wat een causaal verband aantonen moeilijk maakt. De vraag blijft dus of urinezuur niet slechts een merker is van verhoogd cardiovasculair risico en een bystanderrol vertolkt. De laatste jaren is er echter zeer veel onderzoek verricht om dit causaal verband verder te exploreren.

3 Urinezuur en arteriële hypertensie

Verschillende studies hebben aangetoond dat hyperurikemie sterk geassocieerd is met arteriële hypertensie, onafhankelijk van andere cardiovasculaire risicofactoren⁵, vooral op jonge leeftijd en bij vrouwen. In diermodelstudie werd aangetoond dat ratten, waarbij uricase geïnhibeerd wordt, arteriële hypertensie ontwikkelden⁶. Verder werd in ongeveer 90 % van adolescenten met arteriële hypertensie voorafgaand aan de ontwikkeling ervan, hyperurikemie vastgesteld. Feig et al. hebben aangetoond dat xanthine-oxidase-inhibitie, ten opzichte van placebo, een significante verlaging van de bloeddruk teweegbrengt bij jonge patiënten met essentiële hypertensie⁵, wat werd bevestigd in daaropvolgende RCT's. De hypothese is hier dat NO-gemedieerde renale vasoconstrictie leidt tot een verhoogde RAAS-activatie en op zijn beurt hypertensie induceert. Een dergelijke relatie is veel minder overtuigend aangetoond op hogere leeftijd. De meest recente ESC-richtlijn over arteriële hypertensie (2018) vermeldt voor het eerst urinezuur als risicofactor voor ontwikkelen van arteriële hypertensie.

4 Urinezuur en coronairlijden

Hyperurikemie is sterk geassocieerd met coronair lijden. Er is genoeg data om aan te nemen dat hyperurikemie de incidentie en mortaliteit van coronairlijden verhoogt. Per toename met 1 mg/dl van urinezuur wordt een toename van 12 % van all-cause mortaliteit verwacht6. Hoog urinezuur blijkt ook een onafhankelijke predictieve factor te zijn voor CVA en myocardinfarct⁷. De Rotterdam-studie leerde dat personen met een urinezuur boven 6,5 mg/dl bijna twee maal meer kans op een hartinfarct (hazard ratio 1,87) en ischemisch CVA (hazard ratio 1,77) hadden ten opzichte van personen met een urinezuur onder 4,4 mg/dl⁷, ook na correctie voor de klassieke gekende risicofactoren op cardiovasculaire ziekte. De recent gepubliceerde FREED-trial suggereert dat een urinezuurverlagende behandeling (met febuxostat) het aantal cardiovasculaire events significant verlaagt ten opzichte van conventionele behandeling bij patiënten boven 65 jaar met een verhoogd urinezuur en bijkomende cardiovasculaire risicofactoren⁸. Vooralsnog wordt een systematische behandeling van (asymptomatische) hyperurikemie bij de patiënt met hoog cardiovasculair risico echter niet aangeraden, tot er meer robuuste data voorhanden is.

5 Behandeling van asymptomatische hyperurikemie en jicht

Jicht treft in België 2,8 % van de mannen en 0,6 % van de vrouwen. De prevalentie stijgt met de leeftijd en jicht is de meest voorkomende inflammatoire atritis bij de man. De prevalentie van hyperurikemie in de westerse wereld wordt ongeveer geschat op 20-25 % en is stijgende⁹. Het toenemende gebruik van purinerijke voeding en alcohol, vergrijzing en de obesitasepidemie worden hier als oorzaak naar voren geschoven.

De behandeling van een acute jichtaanval valt buiten de scoop van dit artikel. Zowel voor urinezuurdepositie gerelateerde ziekte (jicht, nefrolithiase en urinezuurnefropathie) als voor asymptomatische hyperurikemie blijven levensstijlmaatregelen primordiaal. Deze omvatten gewichtsverlies, verminderen van purinerijke voeding (voornamelijk rood vlees en zeevruchten), beperken van alcoholinname en regelmatige fysieke activiteit.

Het is duidelijk dat een farmacologische behandeling boven op de voorgaande levensstijlmaatregelen bij urinezuurdepositiegerelateerde ziekte geïndiceerd is. Xanthine-oxidase-inhibitie is daarbij de eerste keuze. Of allopurinol (purine-analoog) of febuxostat (niet-purine-analoog) de voorkeur verdient, is op heden onduidelijk. Verschillende studies tonen een sterker effect aan van febuxostat, inzake het bereiken van de targetconcentratie van urinezuur (< 6 mg/dl)^{10, 11}. Er is de laatste jaren echter bezorgdheid ontstaan omtrent de cardiovasculaire veiligheid van febuxostat. De CARES-trial (2018) toonde namelijk een significant hogere all-cause-mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit in de febuxostatgroep¹², een bevinding die voorlopig niet bevestigd kon worden in andere trials¹³. De Europese vereniging voor Reumatologie (EULAR) raadt dan ook nog altijd allopurinol als eerstelijnsbehandeling aan voor patiënten met jicht. Zo er intolerantie is voor allopurinol, of het streefdoel niet wordt bereikt, wordt febuxostat aangeraden. Ook de huidige terugbetalingsvoorwaarden in België zijn daarop gebaseerd.

Een groter discussiepunt blijft de aanpak van asymptomatische hyperurikemie. Tot op heden is er onvoldoende evidentie om de patiënt met asymptomatische hyperurikemie medicamenteus te behandelen met als doel daling van de serumconcentratie, zoals ook terug te vinden in de huidige internationale richtlijnen (ESC, EULAR). De vaststelling van hyperurikemie moet de clinicus wel doen stilstaan bij het verhoogd cardiovasculair risico van de patiënt en eventuele cardiovasculaire comorbiditeit. Adequate primaire en secundaire preventie van de cardiovasculaire risicofactoren is in deze context primordiaal. Dat betekent onder andere optimale levensstijlmaatregelen en het intelligent gebruiken van medicatie (bv. medicatie vermijden die urinezuurstijging veroorzaakt, zoals thiazide- en lisdiuretica). Recentere prospectieve studies suggereren echter dat de farmacologische behandeling bij patiënten met hoog cardiovasculair risico en orgaanaantasting (nefropathie) kan verminderen. Grotere, gerandomiseerde studies zijn lopende om na te gaan of urinezuur zijn rol van bystander van zich kan afgooien.

Conclusie

Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat hyperurikemie zonder enige twijfel sterk gerelateerd is aan cardiovasculaire ziekte, zowel in het geval van urinezuurdepositiegerelateerde ziekte zoals jicht, als bij asymptomatische patiënten met hyperurikemie. Hoewel robuuste data omtrent de causaliteit van urinezuur in het ontstaan van cardiovasculaire ziekte nog ontbreken, wijzen meer en meer studies in deze richting. Verder prospectief gerandomiseerd onderzoek is wenselijk, om definitief te bepalen of hyperurikemie een causale rol heeft in het onstaan van cardiovasculaire ziekte; en tevens om te bepalen of er een plaats is voor medicamenteuze behandeling van asymptomatische hyperurikemie. Tot op heden is er onvoldoende evidentie om uw patiënt met asymptomatische hyperurikemie op een ureinezuurverlagende therapie (ULT) te plaatsen.

Referenties

1. Corry, D.B., Eslami, P., Yamamoto, K. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. J Hypertens, 2008, 26, 269-275.
2. Wang, J., Qin, T., Chen, J., Li, Y., Wang, L., Huang, H. Hyperuricemia and risk of incident hypertension: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoSONE, 2014, 9 (12), e114259. https://doi. org/10.1371/ journal. pone.0114259.
3. Soltani, Z., Rasheed, K., Kapusta, D.R., Reisin, E. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases: is it time for reappraisal? Curr Hypertens Rep, 2013, 15, 175-181.
4. Kanbay, M., Segal, M., Afsar, B., Kang, D.H., Rodriguez-Iturbe, B., Johnson, R.J. The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease. Heart, 2013, 99, 759-766.
5. Feig, D.I., Soletsky, B., Johnson, R.J. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA, 2008, 300, 924-932.
6. Kim, S.Y., Guevara, J.P., Kim, K.M., Choi, H.K., Heitjan, D.F., Albert, D.A. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res, 2010, 62, 170-180.
7. Bos, M.J., Koudstaal, P.J., Hofman, A., Witteman, J.C., Breteler, M.M. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam Study. Stroke, 2006, 37, 1503-1507.
8. Kojima, S., Matsui, K., Hiramitsu, S., Hisatome, I., Waki, M., Uchiyama, K. et al. Febuxostat for Cerebral and CaRdiorenovascular Events PrEvEntion StuDy. Eur Heart J, 2019, 40, 1778-1786.
9. Obermayr, R., Temmi, C., Gutjahr, G. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am SocNephrol, 2008, 19 (12), 2407-2413.
10. Takano, Y., Hase-Aoki, K., Horiuchi, H., Zhao, L., Kasahara, Y., Kondo, S. et al. Selectivity of febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase. Life Sci, 2005, 76, 1835-1847.
11. Kamatani, N., Fujimori, S., Hada, T., Hosoya, T., Kohri, K., Nakamura, T. et al. An allopurinol- controlled, multicenter, randomized, open-label, parallel between-group, comparative study of febuxostat (TMX-67), a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase, in patients with hyperuricemia including those with gout in Japan: phase 2 exploratory clinical study. J Clin Rheumatol, 2011, 17 (Suppl 2), S44-S49.
12. White, W.B., Saag, K.G., Becker, M.A., Borer, J.S., Gorelick, P.B., Whelton, A. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med, 2018, 378, 1200-1210.
13. Zhang, M., Solomon, D.H., Desai, R.J., Kang, E.H., Liu, J., Neogi, T et al. Assessment of cardiovascular risk in older patients with gout initiating febuxostat versus allopurinol. Circulation, 2018, 138, 1116-1126.